[发明专利]一种氰基转移催化剂及其制备方法

说明书

公开了一种制备方法，包括：R‑杏仁醇腈酶粗品和聚乙烯亚胺的混合液共沉淀；加入大分子交联剂进行固定反应；洗涤，干燥得到氰基转移催化剂。此外，还公开了该制备方法得到的氰基转移催化剂。该催化剂不仅立体选择性较高，同时产率较高。

技术领域

本发明属于生物酶催化技术领域，具体而言，涉及一种氰基转移催化剂及其制备方法。

背景技术

贝尼地平具有降低血压、抗心绞痛、保护肾脏的功效，此外，贝尼地平对骨骼代谢也具有一定影响。贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗药物，作用效果强于硝苯地平、氨氯地平，对血管具有良好的保护功能。在合成过程中，所使用的关键中间体1-苄基-3-哌啶醇为(R)-1-苄基-3-哌啶醇。

1-苄基-3-哌啶醇的合成路径包括几种工艺路线。其中一种，以4-溴丁醛为原料，先使用氢氰酸在R-杏仁醇腈酶作用下进行氰基转移反应，得到(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈。后者在硼烷-四氢呋喃还原条件下进行氰基还原反应，随后在碱性条件下通过亲核反应成环得到哌啶结构的类似物。该工艺路线中氰基转移反应的立体选择较高(ee 90％)，但产率不高(约40％)。

中国专利申请CN111848495A公开了一种改进的1-苄基-3-哌啶醇中间体合成方法，以4-溴丁醛为原料，在无载体固定的R-杏仁醇腈酶催化剂作用下与外消旋的氢氰酸供体进行氰基转移反应，得到1-苄基-3-哌啶醇中间体。

然而，在氰基转移催化剂制备过程中，活性位点存在一定损失，导致立体选择性和产率仍然具有改进空间。

因而，针对现有技术的上述缺陷，需要寻找一种氰基转移催化剂及其制备方法。

发明内容

针对上述问题，本发明目的在于提供一种氰基转移催化剂及其制备方法。

为实现上述目的，一方面，本发明采取以下技术方案：一种氰基转移催化剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

R-杏仁醇腈酶粗品和聚乙烯亚胺的混合液共沉淀；

加入大分子交联剂进行固定反应；

洗涤，干燥得到氰基转移催化剂。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述混合液中，R-杏仁醇腈酶粗品的浓度为60-130g/L。

优选地，所述混合液中，R-杏仁醇腈酶粗品的浓度为70-120g/L。

在一个具体的实施方式中，所述混合液中，R-杏仁醇腈酶粗品的浓度为95g/L。

在本发明中，所述R-杏仁醇腈酶粗品由苦杏仁粉碎后经乙酸乙酯脱脂制得。该方法是本领域技术人员所熟知的。在本发明随后具体的实施方式中，按照刘森林等人的方法(《催化学报》，2001，22(1)，P67)进行制备。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述混合液中，聚乙烯亚胺的浓度为7-12g/L。

优选地，所述混合液中，聚乙烯亚胺的浓度为9-10g/L。

在一个具体的实施方式中，所述混合液中，聚乙烯亚胺的浓度为9.5g/L。

根据本发明所述的制备方法，其中，聚乙烯亚胺的平均分子量Mn＝5000-25000道尔顿，由凝胶渗透色谱法GPC测定。

优选地，聚乙烯亚胺的平均分子量Mn＝8000-15000道尔顿。

在一个具体的实施方式中，聚乙烯亚胺的平均分子量Mn＝10000道尔顿。

根据本发明所述的制备方法，其中，所述聚乙烯亚胺的结构式如下所示：