[发明专利]一种1-苄基-3-哌啶醇的改进合成方法

权利要求书

1.一种1-苄基-3-哌啶醇的改进合成方法，该方法包括如下步骤：

(1) R-杏仁醇腈酶粗品和聚乙烯亚胺的混合液在0-10℃下共沉淀，静置0.5-3h；然后加入氧化葡聚糖对沉淀进行固定反应；使用柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到氰基转移催化剂；其中，

所述步骤(1)的混合液中，R-杏仁醇腈酶粗品的浓度为60-130g/L；聚乙烯亚胺的浓度为7-12g/L；聚乙烯亚胺的平均分子量Mn=5000-25000道尔顿，由凝胶渗透色谱法GPC测定；所述聚乙烯亚胺的结构式如下所示：

；

所述步骤(1)的氧化葡聚糖由以下方法得到：按照1：(1.8-2.8)的重量比，将平均分子量Mw=100000-400000道尔顿的葡聚糖与高碘酸钠搅拌反应60-240min；以水为介质透析，透析液冷冻干燥；所述步骤(1)的氧化葡聚糖与R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.2-2)：1；

所述步骤(1)固定反应的反应温度为0-10℃，反应时间为6-48h；

(2) 以4-溴丁醛为原料，在氰基转移催化剂作用下与外消旋的氢氰酸供体进行氰基转移反应，得到1-苄基-3-哌啶醇中间体，即(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈；其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体选自式I的化合物，

式I

其中，m=0-5的整数；

(3) (R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH₃·THF反应，减压蒸馏后加无机碱并使用有机溶剂萃取，过滤，减压蒸馏；加入无机碱和苄基卤化物反应；使用有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，收集101-104℃的馏分；馏分通过快速柱色谱纯化，最终得到(R)-1-苄基-3-哌啶醇。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(1)共沉淀的沉淀剂为叔丁醇水溶液，浓度为80-100 v/v%。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的所述混合液与叔丁醇水溶液的体积比为1：(1.5-2.5)。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为（1.2-1.8）：1。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的所述氰基转移催化剂与4-溴丁醛的用量比为(15-25)：1g/mol。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氰基转移反应的温度为5-15℃；反应时间为6-72h。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤(2)的氰基转移反应之后进一步包括过滤、洗涤和快速柱色谱纯化步骤。

8.根据权利要求7所述的合成方法，其中， 所述洗涤采用二氯甲烷洗涤1-3次；所述快速柱色谱纯化采用硅胶柱并以石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯体积比=7:2:1的混合溶剂作为洗脱剂。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH₃的摩尔比为1: (2-10)。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与苄基卤化物的摩尔比为(0.9-1.1)：(1.1-0.9)。

11.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(3)的快速柱色谱纯化采用硅胶柱并以石油醚：乙酸乙酯体积比=7:3的混合溶剂作为洗脱剂。