[发明专利]一种具有免疫微环境调控功能的可注射水凝胶系统

说明书

本发明属于生物技术领域，涉及一种具有温敏性的可注射功能的具备免疫微环境调控功能的水凝胶系统。本发明用双组分PEG‑PLGA‑PEG可注射水凝胶为药物载体，选择合成普乐沙福‑锌螯合物实现小分子亲水性药物普乐沙福的缓慢释放，选择基于静电吸附技术制备的纳米粒实现水凝胶中生物大分子CpG寡脱氧核苷酸的缓慢释放以及抗原呈递效率的增加。本共递送体系具有在体温下(＞30℃)发生溶胶‑凝胶转变的功能，可用于临床术后切除空腔的原位直接填充。以及实现所装载的小分子药物普乐沙福和大分子药物的共装载以及缓慢释放，协同调控肿瘤术后免疫微环境，增强免疫系统对残余肿瘤细胞的杀伤，抑制胶质母细胞瘤的术后复发。

技术领域：

本发明属于生物技术领域，涉及具有免疫微环境调控功能的可注射水凝胶系统，具体涉及一种用于胶质母细胞瘤切除术后填充的具备免疫微环境调控功能的可注射水凝胶系统。

背景技术：

研究显示，胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统最常见、侵袭性最强的原发性肿瘤之一，大多数患者预后极差。由于GBM的独特位置和强浸润性所带来的局限性，正常脑实质内浸润的肿瘤细胞不能通过手术完全切除。尽管近几十年来GBM的外科治疗和辅助治疗取得了进展，但术后其中位生存期仍小于15个月，这表明在目前的临床治疗方案中，仅仅依靠辅助化疗来抑制肿瘤复发是不够的。目前临床治疗方案中的一个问题是：在手术和后续的辅助治疗之间通常存在一个“治疗空窗”以帮助患者身体从手术中恢复以完成后续治疗。然而，“治疗空窗”已经被证明是肿瘤复发的机会，同时也是进一步优化治疗的机会。

通过优化制剂、减少化疗药物用量来缩短“治疗空窗”是当前本技术领域研究的热点。基于术后复发的因素的复杂，越来越多的关注落在了手术治疗方式可能对肿瘤复发的诱导作用，比如，手术诱导肿瘤复发的一些关键因素，如交感神经系统激活、输血，麻醉剂会导致术后免疫抑制。术后的免疫抑制微环境是诱导肿瘤复发的关键因素。而对微环境的及时纠正可能对于防止胶质母细胞瘤复发具有重要意义。术后免疫抑制的加重有明确的时间轴，可分为急性期、增殖期和重塑期，其中前14天(急性期和增殖期)是免疫细胞浸润和微环境调控的关键时期。正是在这段时间内，局部微环境转变为强免疫抑制状态，以保护机体免受损伤。临床证据表明，术后前两个阶段免疫抑制作用的加重似乎与术后复发有关。杀伤性T细胞是激活肿瘤细胞的另一个潜在治疗靶点，但是杀伤性T细胞在手术后受到抑制。作为T细胞活化的关键信使，树突状细胞激活杀伤性T细胞已成为抑制肿瘤复发的有效策略。另外，浸润的巨噬细胞/小胶质细胞和被抑制的杀伤性T细胞是前两阶段免疫抑制状态的典型细胞。因此，它们的调控对缓解和纠正免疫抑制环境具有重要意义。由于原发性肿瘤中浸润的巨噬细胞/小胶质细胞大部分在实体瘤切除过程中被清除，因此随后被细胞因子受体轴浸润的巨噬细胞/小胶质细胞是术后免疫微环境中的主要成分。CXCL12是一种具有诱导巨噬细胞/小胶质细胞聚集功能的细胞趋化因子，在创伤后2周内达到高峰。据报道，CXCL12-CXCR4轴可作为阻断巨噬细胞/小胶质细胞浸润的潜在靶点。

与此同时，术后免疫微环境的变化是持续的，而多次间断静脉注射可能不足以调节这一连续过程。这意味着在辅助治疗中迫切需要能够提供连续给药的给药系统。同时，肿瘤复发的过程与时间有关，因此药物在给药系统中的精确释放应体现在对时间的控制上。可注射水凝胶是一种具有三维网络结构和良好生物相容性的亲水性载体，可用于组织工程和局部给药。然而，已有报道的水凝胶主要是通过绕开血液循环来提高药物释放空间的准确性和效率，而忽略了术后治疗的时间要求。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种具有胶质母细胞瘤术后调控免疫微环境的原位治疗技术。尤其涉及一种具有按照时间需求进行药物控制释放的可注射水凝胶体系。

发明内容：

本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种具有胶质母细胞瘤术后调控免疫微环境的原位治疗技术。涉及具有免疫微环境调控功能的可注射水凝胶系统，尤其涉及一种具有按照时间需求进行药物控制释放的可注射水凝胶体系。本水凝胶体系应用于浸润性胶质母细胞瘤切除术后的即时治疗，解除术后免疫抑制微环境，填补临床方案中的治疗空窗期，达到抑制肿瘤复发的作用。