[发明专利]pH响应电荷翻转及缺氧响应药物释放的胶束递药系统及其制备方法

权利要求书

1.一种pH响应电荷翻转及缺氧响应药物释放的胶束递药系统，其特征在于，该制剂由HJC0152缺氧响应前药、吉西他滨水解酶响应前药、合成的聚乙二醇-聚赖氨酸-2，3-二甲基马来酸-聚苯丙氨酸嵌段共聚物以及注射溶媒等制成装载HJC0152和吉西他滨的纳米给药系统；其中所述的氨基酸嵌段共聚物浓度为5～20mg/mL，HJC0152浓度为0.25～2mg/mL，吉西他滨浓度为0.05～0.5mg/mL，HJC0152前药、吉西他滨前药和氨基酸嵌段共聚物材料的质量比为1∶0.25∶20～1∶0.25∶10。

2.按权利要求1所述的pH响应电荷翻转及缺氧响应药物释放的胶束递药系统，其特征在于，所述的HJC0152前药中含有缺氧响应化学键。

3.按权利要求1所述的pH响应电荷翻转及缺氧响应药物释放的胶束递药系统，其特征在于，所述的吉西他滨前药中的酰胺键为水解酶响应化学键。

4.按权利要求1所述的pH响应电荷翻转及缺氧响应药物释放的胶束递药系统，其特征在于，所述的氨基酸嵌段共聚物为聚乙二醇-聚赖氨酸-聚苯丙氨酸嵌段共聚物聚的衍生物。

5.按权利要求1所述的pH响应电荷翻转及缺氧响应药物释放的胶束递药系统，其特征在于，所述的注射溶媒有注射用水或生理盐水。

6.权利要求1所述的pH响应电荷翻转及缺氧响应药物释放的胶束递药系统的制备方法，其特征在于，其包括步骤：

(1)称取2-羟甲基-1-甲基-5-硝基咪唑，三乙胺，溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，在氮气保护下，加入溶于DMSO的对硝基苯基氯甲酸酯，反应6～12小时，反应结束后，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离，流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝90∶10，得淡黄色产物1；

(2)称取步骤(1)得到的淡黄色产物1，HJC0152 hydrochloride，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在氩气保护下加入毫升无水DMSO，反应24～48小时后，旋蒸除去溶剂，柱色谱分离，流动相：石油醚∶乙酸乙酯＝80∶20，得淡黄色晶体2；

(3)将盐酸吉西他滨、无水三乙胺、十八烷酰氯在氩气保护的冰浴条件下加无水DMSO搅拌反应24～48小时，反应结束后，旋蒸除去反应溶剂，柱色谱分离，流动相：甲醇∶二氯甲烷＝10∶90，得白色晶体3；

(4)将N^ε-苄氧羰基-L-赖氨酸、三光气，溶解于无水四氢呋喃中，氩气保护条件下于50～70℃油浴中反应4～10个小时，冷却至室温，滴加到-20℃预冷的正己烷中，沉淀析出产物，抽滤得白色化合物4；

(5)将苯丙氨酸、三光气溶解无水四氢呋喃中，氩气保护条件下于50～70℃油浴中反应，随后冷却至室温，逐滴滴加到于-20℃预冷的正己烷中，沉淀析出产物，抽滤得到白色化合物5；

(6)将聚乙二醇-氨基，化合物4溶解于DMSO中，氩气保护下于50～70℃油浴中反应24～48小时后，再加入溶于DMSO中的化合物5，继续同样的条件下反应24～48小时，最后，旋蒸除去反应溶剂，加无水乙醚析出产物，离心得到浅黄色化合物6；

(7)将化合物6溶解于无水三氟醋酸中，加入溶于冰醋酸的氢溴酸溶液(30％)，于室温下反应，随后旋蒸除去反应溶剂，加无水乙醚析出产物，离心得到淡黄色化合物7；

(8)将化合物7、2，3-二甲基马来酸酐、三乙胺溶解于毫升无水DMSO中，氩气保护下于40～60℃油浴中反应24～48小时后，转移至截留分子量为3500 Da的透析袋中，于纯水中透析除去过量的反应物，最后冷冻干燥得到黄色嵌段共聚物8；

(9)取嵌段共聚物8、HJC0152前药、吉西他滨前药，异硫氰酸荧光素(FITC)，DID荧光探针，溶于DMSO中，然后将溶液转移至单口瓶中，旋蒸除去有机溶液，再置于真空干燥箱中抽干过夜，最后加纯水，于超声条件下，薄膜水化形成载药胶束。