[发明专利]一种艾乐替尼关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种艾乐替尼中间体的合成路线。采用更经济、安全、绿色的合成工艺制备了艾乐替尼中间体化合物(1)。

技术领域

本发明涉及有机化合物的制备方法及其中间体，特别是涉及一种艾乐替尼关键中间体的制备方法。

背景技术

艾乐替尼(Alectinib)是一款用于治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)药物，于2015年12月11日在美国上市，商品名Alecensa。与其他抗癌药物相比，艾乐替尼的优势不仅在于对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期(转移性)ALK阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。其中化合物2-(4-乙基-3碘苯基)-2-甲基丙酸(1)是合成艾乐替尼的关键中间体。

目前，已知的合成路线如下所示，是以2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸(A)为原料，与乙烯三氟硼酸钾偶联得到2-(4-乙烯基苯基)-2-甲基丙酸(B)，然后再经催化氢化和碘代得到化合物(1)。

该路线虽然步骤较短，但也存在以下不足：1、起始物料价格较为昂贵，生产成本高；2、连续两步使用价格高昂的钯催化剂，反应条件比较苛刻，对仪器及生产人员要求较高，同时容易导致终产品重金属超标；3、碘代过程中使用N-碘代丁二酰亚胺(NIS)作为碘源，不仅价格高昂，且原子经济性差，不利于工业化生产。

发明内容

为开发一种更经济、安全、绿色的合成工艺，本发明提供了一条合成化合物(1)的新方法，包括以下步骤：

(a)将化合物(2)通过缩合反应制备得到Weinreb酰胺化合物(5)；

(b)化合物(5)经傅克反应得到化合物(6)，随后被还原得到化合物(7)；

(c)化合物(7)经水解得到化合物(8)，随后经碘代反应得到化合物(1)。

可选的，在步骤(a)中，所述缩合反应包括反应试剂化合物(4)。

可选的，所述步骤(a)进一步包括以下步骤：

(a1)化合物(2)经酰氯化反应得到化合物(3)；

(a2)化合物(3)与化合物(4)反应得到化合物(5)。

在步骤(b)中，所述傅克反应包括反应试剂乙酰卤和路易斯酸，所述乙酰卤包括乙酰氟，乙酰氯或乙酰溴，优选乙酰卤为乙酰氯；所述路易斯酸包括三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼或四氯化钛，优选路易斯酸为三氟化硼或三氯化铝，更优选路易斯酸为三氯化铝。

在步骤(b)中，所述傅克反应乙酰卤用量为1.0-1.5当量，优选的，乙酰卤用量为1.1-1.3当量；所述路易斯酸用量为1.0-5.0当量，优选的，路易斯酸用量为1.5-4.0当量。

优选的，在步骤(b)中，所述傅克反应包括反应试剂乙酰氯(acetyl chloride)和三氯化铝，其中乙酰氯用量为1.0-1.5当量，优选的，乙酰氯用量为1.1-1.3当量，例如1.1、1.2、1.3当量；三氯化铝用量为1.0-5.0当量，优选的，三氯化铝用量为1.5-4.0当量，例如1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0当量。

在步骤(b)中，所述傅克反应溶剂包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳，硝基甲烷或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；优选的傅克反应溶剂包括1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，二硫化碳或DMF；更优选的傅克反应溶剂包括1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)。