[发明专利]一种活性氧响应的抗氧化一氧化氮供体、其制备和应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种活性氧响应的抗氧化一氧化氮供体、其制备和应用，该供体具有如下结构式，其制备方法是将PBAP与CDI反应得到PBAP‑CDI；再与ISN在催化剂作用下反应得到抗氧化一氧化氮供体。本发明的活性氧响应的抗氧化一氧化氮供体稳定性好，在生理环境下半衰期长，且只有在炎症组织高浓度活性氧的刺激下才能分解，释放出抗氧化剂和一氧化氮供体，不会对正常组织产生副作用。同时能有效清除活性氧，起到抗氧化的作用；促进内皮细胞的生长并同时抑制平滑肌细胞的生长，有利于心血管的快速内皮化，具有功能多样化，可以广泛应用到药物开发中，具有推广应用价值。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种活性氧响应的抗氧化一氧化氮供体、其制备和应用。

背景技术

一氧化氮(NO)是生物体内的重要的气体信号分子，它能参与生命体中多种生理功能的调节，在体内发挥极其重要的功能。例如，一氧化氮参与了血管调节、神经传递、炎症与免疫反应等过程。一氧化氮还能诱导巨噬细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞、胰岛细胞等的凋亡。另外，大量的研究表明，一氧化氮与肿瘤的关系密切，低浓度的一氧化氮会促进肿瘤的生长，而高浓度的一氧化氮能抑制肿瘤的生长。

针对内源性一氧化氮体内浓度较低或一氧化氮代谢异常的问题，一氧化氮供体的研究受到了广泛的关注。一氧化氮供体药物在基础研究和临床疾病的治疗中都起着积极的作用，如5-单硝基异山梨醇酯、硝酸甘油等一氧化氮供体已在临床上被广泛用于心血管疾病的治疗。一氧化氮供体能在生理条件下快速释放高浓度一氧化氮，发挥一氧化氮的生理作用，已成为生物医学领域研究的热点和前沿之一。

如CN107459482A公开了一种一氧化氮供体、其制备及应用，其公开了如下结构的化学式，R₂为H、C3-C8环烷基、或任选地被1－2个选自C1-4烷氧基、-S(O)₂-OH、和羟基的取代基取代的C1-6烷基其中N连接到荧光团分子的苯环上，该化合物可作为一氧化氮供体用于高血压等相关疾病。

CN104119295A公开了一种吩噻嗪类一氧化氮供体、其制备方法和用途，化合物结构式为n＝0，1或2；R₁为：氢，卤素，C1～C4的支链或直链烷基，卤代C1～C4的支链或直链烷基；R₂为：氢，C1～C4的支链或直链烷基。该化合物作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物，可用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物中。

一氧化氮供体既能延长一氧化氮的半衰期，又能作为NO的载体实现体内运输。但是，大部分NO供体非常不稳定，半衰期一般在数秒到数小时不等，这对NO供体的存储和生物医学应用造成了很大的困扰。另一方面，一氧化氮在体内的半衰期只有3～6秒，扩散半径只有40～200μm，这就要求一氧化氮供体最好能在病灶部位转化为NO发挥作用。

另外，现在所报道的绝大多数的一氧化氮供体的功能都比较单一，但疾病往往是多种因素共同作用的结果，特别是很多的疾病都伴随着炎症，炎症细胞产生的活性氧会对正常细胞造成伤害，从而导致病情的加剧。如炎症对心血管疾病的进展具有重要的促进作用。因此，在疾病的治疗中，往往需要药物具有多种功能。多功能化一氧化氮供体的开发在疾病治疗中具有重要的意义，也具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明基于现有技术中一氧化氮供体稳定性差，半衰期短、功能单一的问题，提供一种活性氧响应的抗氧化一氧化氮供体，该供体能够在炎症部位高浓度活性氧的刺激下释放出抗氧化剂对羟基苯甲醇和一氧化氮供体药物5-单硝基异山梨醇酯，在递送一氧化氮的同时，清除炎症部位的高浓度活性氧，实现一氧化氮供体的多功能化。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种活性氧响应的抗氧化一氧化氮供体，具有如下结构式：

本发明还提供所述的活性氧响应的抗氧化一氧化氮供体的制备方法，包括如下步骤：