[发明专利]萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抑制血管新生药物中的应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及萘酰亚胺‑多胺衍生物联合环孢素A在制备抑制血管新生药物中的应用。本发明通过将萘酰亚胺‑多胺衍生物与环孢素A联合使用，试验结果证明，环孢素A和萘酰亚胺衍生物6c单独使用时具有一定的抑制血管新生活性，但是低浓度或低剂量的环孢素A以及低浓度或低剂量萘酰亚胺衍生物6c的抑制血管新生效果不甚理想。联合用药后能够明显地降低二者剂量，且显著提高其抑制血管新生的活性。斑马鱼血管新生实验显示，与单独使用比较，联合用药能够提高环孢素A和萘酰亚胺衍生物6c的体内抑制血管新生的效果且不具明显的毒副作用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及萘酰亚胺-多胺衍生物联合环孢素A在制备抑制血管新生药物中的应用。

背景技术

血管新生是一个受众多生长因子和细胞因子的直接或间接调节的严密复杂过程。血管新生是基于在已有血管的基础上形成新的子代血管。在正常的生理如胚胎发生和发育、女性生理周期等过程中，常见血管新生的发生。在新生婴儿视网膜病变、糖尿病视网膜病变、类风湿性关节炎、牛皮癣、子宫内膜炎、青光眼、湿性老年黄斑等病变过程中，亦常见血管新生的出现。血管新生的基本步骤如下：在酶的作用下，血管基质膜发生降解，位于血管内侧的内皮细胞在因子的刺激下发生增殖、迁移和形成新的毛细血管管腔结构。在内皮细胞和周细胞的相互作用下，基质膜开始形成，进一步促进新生血管的成熟和完整。血管新生主要以出芽式血管新生、嵌入式血管新生和其它方式的血管新生等方式发生。

血管新生是在血管促进因子与抑制因子的平衡调节下进行的稳态过程。促血管生成因子主要包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、血管生成素(angiopoietin,Ang)、缺氧诱导因子-1(hypoxia induced factor-1，HIF-1)、血小板衍生生长因子(plateletderived growth factor,PDGF)及胎盘生长因子(placenta growth factor，PLGF)等。血管生成抑制因子主要包括凝血酶敏感蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)、脑组织特异性血管新生抑制因子(Brain-specific angiogenesis inhibitor 1，Bai1)、内皮抑制素(endostatin)、肿瘤抑制基因p53色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derivedfactor，PEDF)以及血管生成抑制素(angiostatin)等。其中血管内皮生长因子VEGF是最重要的血管调控生长因子，VEGF有三种受体:VEGF受体-1/Flt-1(fms-like tyrosinekinase-1，VEGFR-1)、VEGF受体-2/KDR(Kinase domain region，VEGFR-2)和VEGF受体-3/Flt-4(VEGFR-3。VEGF与受体VEGFR发生相互结合作用，使受体在二聚化和磷酸化的状态下而活化，进而诱发内皮细胞发生增殖和迁移的现象，同时诱导细胞外基质发生降解和促使血管管状结构的形成等。

萘酰亚胺类化合物具有荧光和抗肿瘤双特性等生物学功能。目前，萘酰亚胺类化合物在制备荧光探针和治疗肿瘤中备受关注。但是，萘酰亚胺类化合物在血管新生中的研究鲜有报道。同时，萘酰亚胺类化合物与其它药物的联用也很少被报道，尤其是在治疗血管新生相关性疾病方面。

目前一系列相对安全的内源性和外源性的血管新生抑制剂被先后发现并证实，其中包括VEGF单克隆抗体。然而，制备蛋白工艺繁琐且有内毒素残留，以及价格昂贵。因此，寻找具有特异生物学活性且价格便宜的小分子抑制剂，对血管新生相关疾病的临床预防和治疗具有重要意义。

发明内容