[发明专利]一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法

说明书

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体公开了一种咪唑并[1,2‑A]吡啶类化合物的合成方法。本发明方法采用2,6‑二氨基吡啶和2‑溴丙二醛为原料，经一步反应，在简单的加热反应条件下，反应即得到目标产物。本发明方法原料便宜易得，路线简单，反应步骤少，生产方便，不需要使用危险的还原试剂和含重金属氧化剂，环保安全，易于提纯。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成技术领域，特别涉及一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法。

背景技术

咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物是一类非常重要的医药中间体。咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物具有抗病毒、抗菌、抗发炎、杀菌的生理特性；也可用于治疗焦虑、失眠等精神疾病，具有镇静和抗焦虑作用；还可作为治疗艾滋病病毒感染的备用药物，其潜能不可估量，是药物研发中使用频率非常高的一种关键核心结构。迄今为止，有关咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成已得到广泛的研究。但是，开发咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物合成的新方法仍然是有机合成化学工作者的重要任务。

例如5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛，其结构式如下所示，

5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛是一种非常重要的咪唑并[1,2-A]吡啶类中间体，目前已广泛地应用在医药研发等领域，但是目前关于其合成方法仅有以下合成方法的报道：

以2,6-二氨基吡啶化合物为原料，先与氯甲酰基乙酸乙酯反应，得到中间体1，然后再将中间体1用硼氢化钠还原成中间体2，然后再用氧化剂氧化得到最终产物5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛。

对以上合成方法进行分析可知，存在以下缺点：

(1)合成方法步骤太多，路线太长，总收率低，成本高昂。

(2)在中间体1还原成中间体2时，需要用到比较危险的还原剂硼氢化钠，且收率非常低；本发明在实验过程中对报道的路线进行了重复，收率只有10％左右，且重复性很差，经常出现得不到产物的情况，并且也尝试了多种其他还原剂，如四氢铝锂、硼氢化锂等，均无法成功，增加了反应操作难度和风险。

(3)需要用到氧化剂PCC等含重金属的氧化剂，达不到绿色环保的要求，且反应后生成大量的含重金属的废渣，处理成本高昂。

因此，有必要对合成5-氨基咪唑并[1,2-A]吡啶-3-甲醛的方法进行改进，实现咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的绿色、高效、规模化生产。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法，本发明方法原料便宜易得，路线简单，反应步骤少，生产方便，不需要使用危险的还原试剂和含重金属氧化剂，环保安全，易于提纯。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种咪唑并[1,2-A]吡啶类化合物的合成方法，反应方程式为：

合成方法包括：将原料1和原料2在反应溶剂中加热反应，得到目标产物。

作为本发明一种优选的实施方案，所述合成方法包括：首先将原料1溶解在反应溶剂中，然后降温到0～5℃；之后再滴加溶解有原料2的反应溶剂，加完毕后升温进行加热反应，监测直到原料1反应完全，停止反应。

作为本发明一种优选的实施方案，原料1与原料2的反应摩尔比为1:1～1:3，进一步优选为1:1～1:1.5。

作为本发明一种优选的实施方案，采用的反应溶剂任意选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基四氢呋喃和乙二醇二甲醚中的任一种；优选四氢呋喃或1,4-二氧六环。

作为本发明一种优选的实施方案，加热反应时反应温度为50～70℃。