[发明专利]肿瘤靶向多肽、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种肿瘤靶向多肽、制备方法及其应用。本发明公开了一种肿瘤靶向多肽。本发明的肿瘤靶向多肽专一性结合能力更好，从而减轻肿瘤治疗药物对正常细胞的影响，降低药物不良反应的发生，提高治疗效果。

本申请是在先申请(发明名称：肿瘤靶向多肽、制备方法及其应用、申请日：2017年03月17日、申请号：201710161670.5)的分案申请。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是涉及肿瘤靶向多肽、制备方法及其应用。

背景技术

肿瘤是当今世界严重影响人类健康和生命的三大疾病之一。在许多常见的肿瘤疾病中，如乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、表皮鳞癌、肾癌、头颈部恶性肿瘤、恶性胶质瘤等，往往都存在肿瘤细胞表面表皮生长因子受体(EGFR)异常过度表达的现象¹，并且EGFR的高表达常常与细胞增殖活动异常密切相关。在每个正常人体细胞的表面的EGFR的数量通常为4×10⁴到1×10⁵左右，而每个肿瘤细胞表面的EGFR则超过2×10⁶，是正常细胞的20-50倍²。由于EGFR介导的信号转导在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用，因此EGFR自然就成为了肿瘤诊断和治疗中特别关注的关键靶位点，成为肿瘤药物开发和临床治疗应用的一个重要方向³。

表皮生长因子受体家族的成员包括ErbB1/HER1/EGFR，ErbB2/HER2，ErbB3/HER3和ErbB4/HER4四种，同属于酪氨酸激酶类受体。人EGFR蛋白由1186个氨基酸残基的组成，相对分子量为17万道尔顿。整个受体蛋白由三部分组成：(1)胞外区，由氨基端的621个氨基酸残基构成，存在配体结合区；(2)跨膜区，由23个氨基酸残基组成的螺旋状疏水区结构深埋在细胞膜脂质双层中，将受体蛋白本身锚定在细胞膜上；(3)胞内区，由542个氨基酸残基构成，可进一步细分为3个亚区：近膜亚区，酪氨酸激酶亚区，羧基端亚区。

现已发现有多种表皮生长因子(EGF)类配体分子能与EGFR特异性的结合并发挥生物学效应。这些配体分子包括表皮生长因子(EGF)，转化生长因子(TGF-α)，双调蛋白(amphireguin，AR)、B-细胞素(beta-celluin，BTC)、肝素结合样表皮生长因子(HB-EGF)、表皮素(epiregulin，EPR)以及痘苗病毒来源的痘苗病毒生长因子(VGF)等。

与EGFR结合的这些配体分子，在空间结构上具有非常类似并保守的三维结构，即配体分子内部通过多肽链内二硫键的作用(Cys6–Cys20，Cys14–Cys31，Cys33–Cys42)而形成典型的三环状结构⁴。

研究发现，EGF与EGFR的专一性识别和结合过程基本代表了此类配体分子与受体的相互作用过程。EGF的三个环状结构在上、下、中三个部位与EGFR发生相互识别作用，并与之专一性结合，其中以C环的结构最深入EGFR蛋白分子的内部，在与EGFR识别和结合中发挥重要作用^5-6。