[发明专利]裂环羽扇豆烷衍生物及在制备ASK1抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及一种裂环羽扇豆烷衍生物及在制备ASK1抑制剂中的应用，属于药物领域。该裂环羽扇豆烷衍生物如式I所示，是一类具有预防和治疗ASK1介导的相关疾病的化合物。本发明的优势在于：运用半合成的方式得到了一系列ASK1受体拮抗剂，可用于预防、治疗或缓解ASK1介导的相关疾病的裂环羽扇豆烷衍生物，通过药理实验验证了其ASK1受体拮抗剂样作用，可以通过进一步的实验将此类化合物开发为应用于预防、治疗或缓解ASK1介导的相关疾病的药物。

技术领域

本发明属于药物领域，尤其涉及裂环羽扇豆烷衍生物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，并涉及其在制备预防和治疗ASK1介导的相关疾病药物中的应用。

背景技术

凋亡信号调节激酶1(ASK1,Apoptosis signal-regulating kinase 1)是一种广泛表达的顶端有丝分裂原激活激酶激酶激酶(MAP3K)，被各种病理刺激激活，包括缺血及缺血再灌注损伤、神经退行性疾病、糖尿病、心脑血管系统疾病、炎症性疾病、移植排斥、自身免疫性疾病、癌症、代谢障碍性疾病等(Ichijo H,等人,Sci,1997,275:90-94；Guo X,等人,Adv Biol Regul,2017,66:63-71；Nakagawa H,等人,Hepatology,2011,54(1):185-95.)。ASK1蛋白激酶级联通路主要通过响应氧化应激激活钙超载、内质网应激、感染以及受体介导的炎症信号，脂多糖和肿瘤坏死因子等也可诱导ASK1信号转导(Shiizaki S,等人,AdvBiol Regul,2013,53(1):135-144.)。由于ASK1在细胞凋亡信号传导过程中的重要作用，其中内源性和外源性刺激都能使ASK1异常活化，并且激活后的ASK1参与多种疾病的过程。因此，使用ASK1抑制剂进行预防性治疗在疾病的发生发展过程中起着重要的作用。

羽扇豆烷型(lupane type)三萜及其皂苷主要分布于豆科、五加科、葫芦科、石竹科、伞形科、桦木科、木犀科、卫矛科等植物中。现代药理研究表明，该类化合物具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗菌、提高免疫力(AMIRI S,等人,Biotechnol Adv,2020,38:107409；Bian X,等人,RSC Adv,7(66):41640-41650；CHANIAD P,等人,Adv PharmacolSci,2019:11；BELLAMPALLI S S,等人,Pain,2019,160(1):117-135；程晓华,等人,中草药,2007,38(5):792-795.)等作用，对脂多糖诱导的肝炎、肺炎等亦具有很好的保护作用。近年来，越来越多结构复杂、新颖的羽扇豆烷型三萜被发现。骨架上不同位置的取代、环裂解、降碳、重排等类型的新三萜化合物及多个糖连接的复杂三萜皂苷的发现及活性研究，已经成为天然产物研究的热点。尤其是20世纪80年代以来，随着提取分离技术的不断进步和波谱技术的快速发展，羽扇豆烷型三萜化合物的结构研究取得了突飞猛进的发展，1991-2010年二十年间共发现新羽扇豆烷型三萜化合物200余个，其中糖苷类化合物50余个。

发明内容

本发明提供一种裂环羽扇豆烷衍生物及在制备ASK1抑制剂中的应用，合成了一系列裂环羽扇豆烷衍生物，并提供了这些化合物及组合物在制备预防或治疗ASK1介导的相关疾病的药物中的用途。

本发明采取的技术方案是：

通式Ⅰ所示裂环羽扇豆烷衍生物及其光学异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中R选自：

本发明的技术方案中，以所述通式Ⅰ中所列化合物及R为羟基或糖基化合物为原料，经系列化学反应得到通式II所示裂环羽扇豆烷衍生物：

其中R_a选自：

本发明的技术方案中，以所述通式Ⅰ中所列化合物及R为羟基或糖基化合物为原料，经系列化学反应得到通式III所示裂环羽扇豆烷衍生物：