[发明专利]一种单萜骈香豆素类化合物、制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种的单萜骈香豆素类化合物，其结构式为：I，该类化合物具有显著的降糖活性，且低于现行药物的毒性；本发明还提供了该种化合物的制备方法，所述化合物从大丁草属植物中，采用低级醇‑水粗提取，粗提取物使用石油醚进行萃取，而后萃取物使用硅胶柱层析，使用以石油醚‑二氯甲烷洗脱，而后再次采用硅胶柱层析，使用石油醚‑二氯甲烷梯度洗脱，得到所述化合物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种单萜骈香豆素类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

糖尿病是一种代谢性、终身性疾病，其并发症严重威胁着人类的健康。其中α-葡萄糖苷酶抑制剂已被作为单纯饮食控制不佳II型糖尿病患者的首选降糖药物，以及I型糖尿病患者在使用胰岛素治疗时的首选辅助药物，临床上常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖等。目前，临床上可选择的α-葡萄糖苷酶抑制剂均为化学合成，虽然有一定的降血糖效果，但其种类少、作用效果有限，因此，寻找活性更好、使用更安全的α-葡萄糖抑制剂是极其必要的。

大丁草属(Gerbera)为菊科(Asteraceae)多年生草本植物，全球有近80种，我国拥有20种，主要产于云南、西藏、贵州等省区，该属多个植物是我国少数民族沿用已久的重要药材，多用以治疗咳嗽、肠炎、尿路感染、虫蛇咬伤等症。该属植物资源丰富，具有重要的开发利用价值，该类植物未见其具有降糖活性成分或与本发明所述化合物的报道。

发明内容

本发明旨在提供一种单萜骈香豆素类化合物，其结构新颖，具有笼状[4.2.2.0^3,8]癸烯骨架，且降糖活性更强，是对现有降糖药物备选分子不足的很好补充。

本发明提供了一种单萜骈香豆素类化合物，包括结构式I所示化合物，或结构式I所述化合物的异构体、晶型化合物、水合物、溶剂化物、或其生理上可接受的盐，

本发明的单萜骈香豆素类化合物是一种结构新颖的骈合化合物，具有独特的笼状[4.2.2.0^3,8]癸烯结构，分子式：C₂₀H₂₂O₃，具有16种手性基团(具有4个手性中心，理论上具有16个手性化合物)，化学名：(3S,4R,11R,14S)-gerbeloid A和(3R,4S,11S,14R)-gerbeloidA，对应结构式II和结构式III。

目前具有癸烯结构的化合物没有文献报道，癸烯结构化合物很少，基本上都是合成的化合物，但未见其活性报道。

发明人在对大丁草属植物成分的研究过程中，惊喜地发现了结构式为I的化合物，该化合物在降糖方面表现出了良好的活性，实验表明，该化合物降糖效果比公认效果的米格列醇(75mg-150mg/天，成人用量)更优。该化合物的结构及其在降糖方面的活性未见任何报道。

进一步保护该类化合物的生理上可接受的盐，主要是指单萜骈香豆素类衍生物的无机酸盐或有机酸盐，其中的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或氢碘酸；有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等，优选酒石酸、柠檬酸、乙二酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯磺酸。成盐后既不影响药效，又可进一步提高其溶解性；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。

本发明所述的化合物结构式如(II)或(III)分别为：

上述II和III的两个化合物为镜面手性对称结构。