[发明专利]一种具有抗菌作用的口腔黏膜修复原位温敏凝胶

说明书

本发明涉及一种具有抗菌作用的口腔黏膜修复原位温敏凝胶及其制备方法。本发明的口腔黏膜修复原位温敏凝胶是由以下原料及其质量份数组成：液态油脂25～55份，植烷三醇1‑8份，大豆磷脂25～45份，多酚5～20份，Tween 0.1～5份，有机溶剂2～15份，薄荷油0.1～5份。本发明的口腔黏膜修复原位温敏凝胶的制备方法包括：i)将大豆磷脂放置入封闭容器内，加入有机溶剂室温振摇溶解，备用；ii)将液态油脂、Tween、薄荷油及多酚依次溶解在上述i)制备的大豆磷脂溶液中，制备得到黄色、澄清的原位温敏凝胶。该原位凝胶不含高分子温敏材料，滴入或喷雾于口腔溃疡黏膜表面，快速形成一层封闭的立方液晶相脂质膜，既具备耐稀释性能和黏膜粘附性，又能缓慢释放多酚抗菌剂，促进溃疡黏膜愈合。本发明的口腔黏膜修复原位温敏凝胶制备简单、重现性好，容易实现大规模生产。

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种具有抗菌作用的口腔黏膜修复原位温敏凝胶。

背景技术

口腔粘膜炎是指口腔的炎性和溃疡性反应，为肿瘤患者放化疗常见的几种并发症(如呕吐、食欲降低、过敏反应等)之一，临床常表现为口腔异常疼痛，尤其在说话、进食等刺激后更明显，极大影响了患者的语言交流、正常进食和睡眠，造成生活质量明显下降，甚者阻碍其进一步治疗。目前对于此类并发症的治疗多以含漱液体制剂、散剂，膜剂，软膏剂及凝胶等为主。含漱剂存在滞留时间短，创面闭合效果差等问题。散剂的黏膜粘合性不好，易被唾液稀释、冲散并带离溃疡面，达不到应有的药效；膜剂的制备较为复杂，使用不甚方便，而口腔溃疡软膏主要以凡士林、羊毛脂为辅料，由于它们都是油性基质，不易粘附在口腔粘膜表面，效果不佳。壳聚糖、透明质酸、海藻酸钠及卡波姆等高分子材料制备的凝胶剂铺展性差，难以对不规则创面的塑形封闭。

原位凝胶即在位凝胶，是一类以溶液状态给药，与体液接触或达到体温后在用药部位发生相转变，由液态转化为半固体的凝胶制剂，可以对不规则创面产生较好的塑形封闭效果。王宏等以泊洛沙姆188和泊洛沙姆407为温敏材料，研制了口腔溃疡原位凝胶(中国药师，2020年第23卷第8期)。但该凝胶存在与组织黏附性差和不耐唾液稀释的缺陷，导致其在口腔创面滞留时间短，封闭效果不理想。注射型原位凝胶是将药物和聚合物溶于适宜的溶剂中，局部给药后，在给药部位生理条件刺激下，凝固而形成的半固体凝胶。其中，有机凝胶由水不溶性脂质两性分子和有机溶剂组成的原位凝胶，与水后能膨胀并形成各种形状(片状、六角型、反六角型等)的液晶分离相，广泛用作药物的缓释、控释或脉冲释放等新型给药系统，可以应用于皮肤、鼻腔、口腔、阴道、直肠等多种途径的给药。目前，所研究的两性脂质主要为脂肪酸甘油酯，包括单油酸甘油酯、单棕榈硬脂酸甘油酯和单亚油酸甘油酯。单油酸甘油酯在室温下为蜡质，注入水溶液后形成内有水通道的类似凝胶的三维双层脂质液晶结构，这种液晶结构黏度极大，但加入磷脂、脂肪酸、硫酸叔丁喘宁及烷基甜菜碱后，即可形成黏度小的片状液晶膜，而该片状液晶膜具有温敏性质，室温下黏度小，温度达到37℃时，立即转变成类似凝胶的三维液晶脂质膜结构。但单油酸甘油酯可在组织酯酶的作用下降解，存在引起溶血的风险。中国专利(CN103705442A)公开了一种由磷脂、有机溶剂和水组成原位脂质凝胶。该原位脂质凝胶剂不含脂肪酸甘油脂和高分子温敏材料，接触体液不能自发组装成具有液晶界相的脂质膜。中国专利(CN103705439A)发明了脂质凝胶药物制剂及其制备方法和用途。该脂质凝胶药物制剂由PEG化磷脂、非PEG化磷脂和水性介质组成，不具有原位胶凝特性，用于不规则的口腔创面铺展性差。

多酚类化合物(茶多酚，EGCG，咖啡酸等)具有较强的抗氧化作用，而且安全性好，具有天然的抗龋齿效果。其中，茶多酚作为一种从茶叶中提取的天然多酚类成分，具有抗氧化、抗菌、抗糖尿病、消炎、抗癌等作用。表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)是茶多酚中的有效活性成分，对早期龋齿具有预防和治疗作用。中国专利(CN110876725A)公开了一种含有EGCG防龋齿口腔原位凝胶喷雾剂及其制备方法。该原位凝胶喷雾剂由EGCG、磷脂、表面活性剂、温敏性牙齿粘附剂以及水组成。由于温敏性牙齿粘附剂为泊洛沙姆、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素，该原位凝胶剂存在体内口腔应用存在不耐口腔唾液稀释，成膜能力差，粘附能力弱、口腔滞留时间短的缺陷。