[发明专利]胞苷类化合物的脂质组合物

说明书

本发明涉及胞苷类化合物及其抗肿瘤用途。具体地说，本发明涉及一组具有抗肿瘤活性的新型胞苷类化合物及其制备方法，以及在抗肿瘤方面的应用。本发明的化合物具有如说明书所述式(I)和式(II)所示的化学结构。本发明所制得的化合物对治疗哺乳动物肿瘤或者眼炎具有优良的生物学作用。所述肿瘤选自：白血病(例如急性白血病例如急性粒细胞白血病、对急性单核细胞白血病、急性淋巴细胞白血病)、恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌；例如，所述眼炎选自：病毒性角膜炎、流行性结膜炎。本发明方法制备得到的脂质组合物呈现优良的制剂学性质。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及改善胞苷类药物抗肿瘤性能的方法，尤其是涉及一组具有优良抗肿瘤活性的阿糖胞苷前药及其制备方法，以及它们在抗肿瘤方面的应用。进一步的，本发明还涉及上述胞苷类化合物的脂质组合物、该脂质组合物的制备方法。本发明脂质组合物呈现优异技术效果。

背景技术

阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-C)，又称胞嘧啶阿拉伯糖苷，化学名为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮，CAS号147-94-4，分子式C₉H₁₃N₃O₅，分子量243.22，其化学结构式如以下式(VI)所示：

阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的Walwick R等药物学家合成。美国FDA于1969年6月批准阿糖胞苷上市。它最初由Upjohn公司以Cytosar-U的商品名出售这种药物的化学结构是胞嘧啶与阿拉伯糖结合成的核苷，因此得名“阿糖胞苷”。

阿糖胞苷为主要作用于细胞S增殖期的嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞DNA的合成，干扰细胞的增殖。阿糖胞苷进入人体必须先经活化才能起作用，即需在脱氧胞嘧啶激酶的催化下先转化为5-磷酸核苷酸(Ara-CMP)，Ara-CMp能与合适的核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸(Ara-CDP和Ara-CTP)，前者能强有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷转变为二磷酸脱氧胞苷，从而抑制细胞DNA聚合及合成。本品为细胞周期特异性药物，对处于S期增殖期细胞的作用最敏感，对抑制RNA及蛋白质合成的作用较弱。

广泛存在于实体瘤中的胞苷脱氨酶(但其在白血病细胞中的水平低)可使阿糖胞苷发生脱氨而转化为失活代谢物-阿糖尿苷(Ara-U)(Shimma N，等.BioorganicMedicinalChemistry 8(2000)1697-1706)，故本品(静脉给药阿糖胞苷盐酸盐)在临床上主要用于急性淋巴细胞性及非淋巴细胞性白血病的诱导缓解期或维持巩固期、慢性粒细胞性白血病的急变期。遗憾的是，仍有较多患者病情不能缓解或缓解后复发，而耐药因素占有很大的比重。本品的常见不良反应包括白细胞减少、血小板减少和巨幼红细胞性贫血等骨髓抑制，恶心、呕吐亦为常见。此外，可出现口腔溃疡、血栓静脉炎和肝功能受损。尽管阿糖胞苷目前仍是临床上治疗急性髓系白血病的一线药物之一，但其耐药性及毒副作用的不断加剧严格限制了本品的临床应用。

现有技术仍然期待有新的方法并且预期具有某种或某些更优异效果来治疗肿瘤，例如期待有性能更加优良的抗肿瘤药物胞嘧啶类化合物例如阿糖胞苷前药及其组合物应用于临床。

发明内容

本发明的目的是提供新的、并且期待具有某种或某些更优异效果的方法来治疗肿瘤，例如提供具有更加优良性能的抗肿瘤药物应用于临床。本发明人出人意料地发现，具有本发明结构的化合物作为抗肿瘤药物呈现一个或者多个方面的优异效果，还发现将本发明活性化合物制备成脂质组合物呈现优良技术效果。本发明基于此类发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了以下式(I)化合物(其在本发明中亦可称为阿糖胞苷氨基甲酸酯类化合物或阿糖胞苷氨基甲酸酯)和式(II)化合物(其在本发明中亦可称为阿糖胞苷三酯类化合物)，

或其药用盐、溶剂化物，

其中：