[发明专利]1-取代苄基-3-芳基脲类化合物及其制备方法和应用

说明书

含有吡啶基团的1‑取代苄基‑3‑芳基脲类化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，具体涉及1‑[3‑甲氧基‑4‑(吡啶‑2‑基)甲氧基]苄基‑3‑芳基脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的1‑[3‑甲氧基‑4‑(吡啶‑2‑基)甲氧基]苄基‑3‑芳基脲类化合物结构通式如式(I)所示：n为0或1；R₁为甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二甲氨基、氟、氯或3‑氯‑4‑氟；R₂为氢或1‑甲基哌啶‑4‑基；R₃为甲基和/或2,2,2‑三氟乙氧基。本发明化合物的合成方法简便，适于工业化生产，生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物中。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及1-[3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)甲氧基]苄基-3-芳基脲类化合物及其制备方法，及其作为多靶点抑制剂在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

癌症是由于人体自身原癌基因被错误表达，导致不受控制的细胞增殖。这一异常的细胞增殖行为与一些异常激活了的信号传导机制和细胞调节机制有着较为密切的关系，而这些细胞的信号传导与调节机制往往又与人体正常的细胞增殖行为息息相关(Yang L,Shi P,Zhao G, et al.Signal Transduction and Targeted Therapy,2020,5(1):8-43)。

随着分子生物学技术的发展，癌症的发病机制逐渐被阐明，一些列不同的作用靶点逐渐被发现。在靶向药物治疗中，相对于单靶点药物或多种单靶点药物联用，多靶点抑制剂具有更大优势：可避免产生药物相互作用，减少不良反应，治疗作用全面等(Guo T,Ma S.ChemMedChem,2020,16(4):600-620)。目前已上市的多靶点抑制剂主要有：

索拉非尼(sorafenib)一种双芳基脲结构的多靶点抑制剂，对VEGFR-1、VEGFR-2、B-RAF、 c-RAF等靶点均展现出了良好的抑制活性。可同时阻断肿瘤细胞内部的信号传导和切断外源营养供应。此外对部分突变型的VEGFR和RAF也具有良好的抑制活性。在临床试验中，能够显著延长患者的生存期( C,Serve H, A,et al.The LancetOncology,2015, 16(16):1691-1699)。

帕唑帕尼(pazopanib)是一款同时可以一直VEGFR-1,、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、 PDGFR-β、FGFR-1、FGFR-3的多靶点抑制剂。临床试验中效果良好且具有较好的耐受性，无严重不良反应(Sternberg C N,Davis I D,Mardiak J,et al.Journal ClinicalOncology,2010, 28(6):1061-1068.；Motzer R J,Hutson T E,Cella D,et al.The NewEngland Journal of Medicine, 2013,369(8):722-731)。

卡博替尼(cabozantinib)是一款对MET、VEGFR-2，KIT、RET、AXL、TIE2和FLT3均具有抑制活性的多靶点抑制剂，尤其对MET和VEGFR的IC₅₀低至1.3和0.035nM，临床试验中对多种癌症均具有较好的疗效(Abou-Alfa G K,Meyer T,Cheng A L,et al.The New EnglandJournal of Medicine,2018,379(1):54-63)。

舒尼替尼(sunitinib)是目前已知的作用靶点最多的小分子激酶抑制剂。对VEGFR-1、 VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、KIT、FLT3、CSF-1R、RET等多种靶点均具有活性。具有广谱抗肿瘤活性(Mejean A,Ravaud A,Thezenas S,et al.The New EnglandJournal of Medicine,2018,379(5):417-427)。