[发明专利]含有哌嗪基团的脲类化合物及其制备方法和应用

说明书

含有哌嗪基团的脲类化合物及其制备方法和应用，本发明属于医药技术领域，具体涉及1‑芳基‑3‑{3‑甲氧基‑4‑[2‑(4‑苯基哌嗪‑1‑基)乙氧基]苄基}脲类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的1‑芳基‑3‑{3‑甲氧基‑4‑[2‑(4‑苯基哌嗪‑1‑基)乙氧基]苄基}脲脲类化合物、其前体药物和药物活性代谢物和药学上可接受的盐的结构通式如下所示：n可为0或1；R₁可以为甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、二甲氨基、氟、氯或3‑氯‑4‑氟；R₂可以为2,3‑二氯或4‑甲氧基；本发明的化合物的合成方法简便，适于工业化生产，生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及1-芳基-3-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙氧基]苄基}脲类化合物及其制备方法，及其作为RAF激酶，RAS激酶，MEK激酶抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。

背景技术

癌症自出现伊始，就逐渐成为了威胁人类生命与健康的一个重要因素。根据相关统计，目前癌症已经成为了导致人类死亡的第二大元凶。尤其是在最近的三十年，癌症的患病和死亡人数在中国呈现出激增的趋势。随着分子生物学技术的发展，肿瘤的发病机制逐渐被阐明，一些列不同的作用靶点逐渐被发现。在与肿瘤细胞生长、凋亡相关的一些列靶点中，蛋白激酶占据了绝大多数的地位(Zhihong Wang,Philip A.Cole.Methods inEnzymology,2014,548:1-21)。

蛋白丝苏氨酸激酶主要存在于细胞浆中，主要执行生长因子的下游信号传导，从而实现调控细胞增殖、凋亡等一系列生理变化。常见的蛋白丝苏氨酸激酶主要包括：RAF家族，包括A-BAF、B-RAF、C-RAF，RAF；丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(mitogen-activatedextracellular signal-regulated kinase，MEK)家族，包括MEK1和MEK2；ERK(细胞外调节蛋白激酶，extracellular regulated protein kinases)家族，包括ERK1和ERK2；RAF、MEK与ERK激酶一起构成了RAS激酶的下游通路，此信号通路在肿瘤细胞增殖、凋亡、转移过程中起到了至关重要的作用(Robert Roskoski.Pharmacological Research,2019,142:151-168)。此外常见的蛋白丝苏氨酸激酶还有PI3K；Akt等。

目前已获批临床使用的蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂代表有索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、达拉非尼(Dabrafenib)等(Scott A.Foster,1Daniel M.Whalen,2AysxegulOzen,et.al.Cancer Cell 2016,29:477–493；Hiroyuki Arai,FrancescaBattaglin,Jingyuan Wang.Cancer Treatment Reviews,2019,81:101921-101930)。但这些药物都存在着不同程度的副作用，并且在长时间给药后大多会产生突变耐药性(XiaoyunLu,Jeff B.Smaill,and Ke Ding.J.Med.Chem.2020,63,19,10726–10741)。因此不断开发新型蛋白丝苏氨酸激酶抑制剂对于相关癌症的治疗有着至关重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种如式I所示的含有哌嗪基团的脲类化合物、其前体药物和药物活性代谢物以及其药学上可接受的盐，并提供所述化合物的制备方法以及其作为RAF激酶，RAS激酶，MEK激酶抑制剂，在治疗癌症方面的应用。

其中n＝0，1或2；