[发明专利]流动下通过微流控芯片进行芳基硼酸酯合成的连续化学反应的系统和方法

说明书

本发明公开了一种在流动下通过微流控芯片在室温下按需制得重氮盐并进行芳基硼酸酯合成的流动化学反应系统。所述系统包括微流控芯片制取重氮盐反应模块、微流控芯片芳基硼酸酯合成模块，以及在线监测模块；所述微流控芯片制取重氮盐反应模块包括样品瓶、高效液相输液泵、3D混合芯片、可温控反应芯片、恒温循环水浴装置、流体切换阀；所述微流控芯片芳基硼酸酯合成模块包括样品瓶、高效液相输液泵、3D混合芯片、可温控反应芯片、恒温循环水浴装置、流体切换阀；所述在线监测模块包括核磁光谱仪、计算机。本发明还公开了一种基于上述系统制备芳基硼酸酯的方法和应用。

技术领域

本发明属于流动化学中使用微流控芯片进行有机合成并在线监测的技术领域，具体涉及了一种在流动下通过微流控芯片在室温下按需制得重氮盐并进行芳基硼酸酯合成的流动化学反应系统和方法。

背景技术

近年来，使用微流控芯片在流动化学中进行有机合成受到了化学家们极大的关注，这种新兴技术的出现不仅可以将小型的实验室烧瓶反应放大至工业生产规模，同时使用流动化学可以实现24小时连续生产，按需制备，克服了传统间歇反应的固有局限性。微流控芯片又被称为芯片上的实验室，由于其具有优秀的传质效率，高效的换热以及混合效果和反应效率，使得化学反应更加绿色安全，便于集成。结合在线监测后也可以实时优化反应条件，改变参数达到扩大生产、有效控制合成过程的目的。高活性或不稳定中间体的合成和原位应用已被证明是采用流动化学的强大驱动力。借助这项技术，可以在有机化学中对一些由于安全性或者反应条件苛刻的经典反应的复兴。

芳基硼酸和芳基硼酸盐是有机合成中重要的中间体，广泛应用于天然产物、医药、农用化学品和功能材料的合成。这类化合物由于其稳定性和低毒性，是构建碳—碳键和碳—杂原子键的重要试剂。为此，已经报道了一系列合成芳基硼酸和芳基硼酸酯的方法。目前已公开的有三条合成路线：i)三烷基硼酸盐与锂或格氏试剂的反应；ii)过渡金属催化的芳香族卤化物的交叉偶联反应，通过C-H活化的硼化反应；iii)芳烃重氮盐的Sandmeyer型硼化反应。这些方法的局限性在于：三烷基硼酸盐的亲核取代受到其低官能团相容性的限制；过渡金属的使用会导致产品质量差，成本高，产生有毒废物；大规模生产重氮盐时，它的稳定性差会导致反应的失控造成风险。为了寻求更温和的反应条件，并且无需催化剂来参与，最终提出了用甲醇作溶剂，通过甲醇试剂促进，由盐酸和亚硝酸钠作为重氮试剂，对芳胺进行硼化，得到高产率的芳基硼酸和芳基硼酸酯。

重氮试剂制取时要求较苛刻，对于反应温度、亚硝酸钠和无机酸的用量都有明确的要求，反应过程不仅要保证物料良好的混合，而且需在低温下进行，反应介质具有强腐蚀性，对反应器的要求很高。工业上大多数采用搅拌釜间歇生产工艺，低温进行，耗费能源，反应时间长，效率低。重氮盐溶液需要随做随用，固体重氮盐遇热、振动、摩擦都将发生爆炸。对光也不稳定，需防止被强光照射。国外出现了部分连续化重氮化反应装置，但大多也基于搅拌釜方式，反应产率提升不大，能源消耗反而增大；基于管式反应器技术的重氮化反应装置专利也有报导，但该反应器针对性很强，不具有通用性。

微流控芯片优异的换热能力能保证操作过程的稳定，在几乎等温的条件下反应，避免了反应过程中的飞温。对于重氮化反应，可以防止重氮盐分解或爆炸，同时反应温度不再苛刻于冰浴，节省能源；径向混合效果好，比表面积大，传质能力强。对于重氮盐这种不稳定的产物，微流控芯片可以大幅度缩短反应时间，大大提高反应过程的选择性；单个反应器体积小，采用有毒害的原料，可以大大降低泄露的危险。微流控芯片抗强腐蚀性的反应介质，如强酸等，扩大了反应底物范围；反应器的体积利用率高，快速放大只需将独立的反应器进行并行叠加。并且可以在其它芯片继续工作的状况下更换损坏的芯片。连续生产可以实现高强度高效率和设备超小型化效果。

发明内容

为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种在微流控芯片中按需制备重氮盐以及后续的医药中间体并且实现在线监测的自动合成系统和方法。

为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为：