[发明专利]一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法及其产品

权利要求书

1.一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将化合物1滴入到活性酯溶液中，搅拌反应完全后抽滤、洗涤、干燥，得到化合物2；

(2)将步骤(1)所得化合物2、氨基酸1、非质子性极性溶剂混合，再滴加有机碱，搅拌反应后经抽滤、洗涤和干燥得到化合物3；

(3)在化合物3中加入哌啶溶液，反应后经抽滤、洗涤、干燥后得到化合物4；

(4)将化合物4、氨基酸2和非质子性极性溶剂混合，再滴加有机碱，搅拌反应后经抽滤、洗涤和干燥得到化合物5；

(5)在化合物5中加入哌啶溶液，反应后经抽滤、洗涤和干燥，得到化合物6；

(6)将化合物6、氨基酸3和非质子性极性溶剂混合，再滴加入有机碱，搅拌反应后经抽滤、洗涤和干燥，得到化合物7；

(7)在化合物7中加入哌啶溶液，反应后得到树脂；

(8)将步骤(7)所得树脂、DOTA-GA酸酐、非质子性极性溶剂混合，搅拌反应后经抽滤、洗涤和干燥，得到化合物8；

(9)化合物8中加入切割液进行低温反应，随后加入乙醚，离心分离得到粗品，经制备色谱分离后得到所需三功能诊疗一体化药物前体，所述三功能诊疗一体化药物前体的结构式为：

其中，linker为烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基、苯基烷基、醚基、环氧基、巯基中的任一种；AA₁和AA₂分别为任一种氨基酸；R₂为N,N-三甲基盐、硝基、卤素中的任一种，所述N,N-三甲基盐的结构式为：

2.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1与活性酯溶液的摩尔比为1：1.10～2.00，反应温度为室温，通过显色反应判断氨基反应完全。

3.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(1)至步骤(6)以及步骤(8)中，分别使用二甲基甲酰胺进行洗涤和干燥操作。

4.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氨基酸1的结构式为：以1.00eq化合物1为原料，氨基酸1当量为2～4eq，N,N-二异丙基乙胺当量为2～4eq。

5.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氨基酸2的结构式为：以1.00eq化合物1为原料，氨基酸2当量为2～4eq，N,N-二异丙基乙胺当量为2～4eq。

6.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述氨基酸3的结构式为：以1.00eq化合物1为原料，氨基酸3当量为2～4eq，N,N-二异丙基乙胺当量为2～4eq。

7.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(3)、步骤(5)和步骤(7)中，所述哌啶溶液为含浓度10％～30％哌啶的二甲基甲酰胺溶液，反应温度为室温，反应时间10～60min。

8.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(8)中，以1.00eq化合物1为原料，所述DOTA-GA酸酐当量为1.3～1.8eq，反应温度20～60℃，反应时间24～72h。

9.根据权利要求1所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法，其特征在于，步骤(9)中，所述切割液为质量分数95％的三氟乙酸，用量为20～60mL/g，乙醚与切割液的体积比为8～10：1，低温反应条件为：-10～0℃保温反应10～30min，后升至室温搅拌反应3～8h。

10.一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体，其特征在于，采用权利要求1-9任一所述的一种针对前列腺癌的三功能诊疗一体化药物前体的合成方法合成，所述三功能诊疗一体化药物前体的结构式为：

其中，linker为烷烃基、烯烃基、炔烃基、苯基、苯基烷基、醚基、环氧基、巯基中的任一种；AA₁和AA₂分别为任一种氨基酸；R₂为N,N-三甲基盐、硝基、卤素中的任一种，所述N,N-三甲基盐的结构式为：