[发明专利]一种靶向TREM2受体的PET显像剂及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种靶向TREM2受体的PET显像剂⁶⁸Ga‑NOTA‑COG1410及其配体化合物。本发明还公开了其制备方法，以及其在鉴别验证和肿瘤方面的应用。本发明的靶向TREM2受体的PET显像剂及其配体化合物化学结构新颖，具有分子量小、代谢快、受试者受到的辐射剂量低的优点，能实现对肿瘤的分期和鉴别诊断。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学技术领域，特别是涉及一种靶向TREM2受体的PET显像剂及其制备方法与应用。

背景技术

正电子发射断层扫描(PositronEmissionTomography，PET)是目前在活体检测肿瘤和疾病发生发展的最佳影像学设备，能实现对细胞代谢和功能的高分辨率显像，从分子水平对人体的生理、生化过程进行无创、三维、动态研究。PET检查依赖于光谱性或者特异性的靶向正电子显像剂在目标器官的代谢、吸收。¹⁸F-FDG是目前PET最常用的显像剂，但是¹⁸F-FDG存在特异性较差、有时出现假阳性或假阴性、不能区分肿瘤和炎症等缺点。因此¹⁸F-FDG是一种非特异性的显像剂，关于肿瘤和炎症的鉴别诊断和研究还需要研发新型的、特异性的显像剂。

近年来，肿瘤微环境成为了研究的热点。肿瘤微环境中存在许多非肿瘤宿主细胞，例如炎性细胞，成纤维细胞和内皮细胞，它们会影响肿瘤细胞的生物学功能和耐药性。巨噬细胞是浸润的基质细胞的主要成分，被称为肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)。巨噬细胞主要分为M1和M2型，M1型又称经典型巨噬细胞，促炎，抗肿瘤；而M2型被称作又称替代性活化巨噬细胞，抗炎，促肿瘤。TAMs倾向于M2型巨噬细胞表型。因此，寻找靶向TAMs的高特异性、高表达量的靶点对于肿瘤的诊断、分期、鉴别诊断和治疗尤为重要。基于上述阐述，有必要寻找新型的特异性靶向分子探针或者显像策略来实现高灵敏度、高靶向性的消化系统肿瘤分子多模态成像，来诊断消化系统肿瘤及活体可视化动态监测消化系统肿瘤生物学行为变化，并用于炎症和肿瘤的鉴别诊断；并选择合适人群进行分子靶向治疗、核素治疗或多学科联合治疗，从而实现消化系统肿瘤“个体化、一体化”诊疗模式。

髓系细胞触发受体2(TREM2，triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells 2)属于免疫球蛋白超家族的一个单程传递膜受体，最初在单核细胞来源的树突状细胞和小鼠巨噬细胞中发现。TREM2基因位于人类6p21.1染色体,小鼠17C3染色体上具有免疫功能的基因簇内,其在外周主要于髓系细胞表达,如巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞等。随着研究的深入，研究人员发现TREM2不仅涉及参与细胞间及细胞-细胞外基质粘附、细胞信号转导及间充干细胞转化等许多生理过程，而且与肿瘤发生、转移及预后密切相关，并且TREM2的表达与巨噬细胞的极化息息相关。TREM2最早发现其在小胶质细胞高表达，大量的研究集中在TREM2相关信号通路与阿尔茨海默病的联系。近年来，免疫微环境研究进展，TREM2与肿瘤的联系逐渐受到重视。Colonna等研究发现Trem2^-/-小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长更有抵抗力这一现象，Trem2^-/-小鼠也对抗PD-1免疫疗法更有疗效，结合基因图谱和多变量生存分析，最终发现TREM2与TAMs功能相关，TREM2在M2型巨噬细胞中高表达，并且具有极强的特异性，也有学者认为TREM2是M2型巨噬细胞的标志物之一。而M1型巨噬细胞主要在炎症病灶聚集，其低表达TREM2，这与TAMs高表达TREM2形成巨大的差异。因此，以TREM2为靶点的显像进行肿瘤诊断、分期和鉴别炎症和肿瘤有理论基础。

索科普哈应用研究产品商业化公司在WO2016205941A中公开了通过在接头配体残基延伸的肽配体支架的N-末端上添加放射性金属螯合基团来靶向B1R的特异性治疗药物，但其使用的金属元素半衰期较长，人体接受的辐射剂量较高，并且在尾静脉注射后半小时尚不能清晰显像，存在图像效果不佳的问题。