[发明专利]含有BET抑制剂的四价铂配合物与应用

说明书

本发明公开了一种含有BET抑制剂的四价铂配合物，结构如通式I所示：各取代基定义详见说明书。本发明利用四价铂配合物的优势，发挥BET抑制剂与顺铂协同抗肿瘤效果。本发明的含有BET抑制剂的四价铂配合物表现广谱、优异的体外抗肿瘤活性，活性明显优于顺铂、BET抑制剂及顺铂与BET抑制剂1:1混合使用，具有开发成广谱抗肿瘤新药的巨大潜能。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类含有BET抑制剂的四价铂配合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

铂类抗肿瘤药物在临床上广泛用于恶性肿瘤的治疗。目前，美国FDA已批准三种铂类药物上市，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。顺铂临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。卡铂是第二代铂类药物，为广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与顺铂有交叉耐药性，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等。奥沙利铂是第三代铂类药物，对大肠癌、卵巢癌有较好疗效，对胃癌、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤有一定疗效。铂类抗肿瘤药物是我国肿瘤病人使用最为广泛的化疗药物，但长期使用易产生耐药性、并存在肾毒性、胃肠道不良反应、血液毒性等副作用。将二价的铂类药物氧化成四价铂，进一步在结构上引入其他抗肿瘤药效基团是近年来铂类抗肿瘤药物的热点研发领域。文献已报道抗炎药物如阿司匹林、萘普生等引入到四价铂中会发挥很好的协同抗肿瘤效果，具有毒副作用低、裸鼠体内抗肿瘤效果更优等优势。

溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族，是重要的表观遗传调节蛋白和转录调控蛋白，其参与调控细胞生长、细胞周期的进行、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程。研究发现BET家族在多种肿瘤中表达上调，与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。BET家族蛋白共有4名成员，即广泛表达的BRD2、BRD3、BRD4及正常情况下仅表达于睾丸组织的BRDT。该家族直接调节MYC家族基因表达，而MYC扩增或过表达在多种血液肿瘤和肺癌、胃癌、乳腺癌等实体肿瘤中均为常见突变。目前，靶向BET的小分子抑制剂(尤其是BRD4抑制剂)已广泛开展临床抗肿瘤试验研究，多项血液肿瘤研究取得积极结果，前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等实体瘤临床前研究也显示BET抑制剂能有效抑制肿瘤生长，有希望成为一种广谱抗肿瘤的靶向药。但现有研究结果表明，BET抑制剂在多种肿瘤中只对部分细胞系有效，其机制尚不明朗。

发明内容

本发明的目的是提供一类含有BET抑制剂的四价铂配合物，此类化合物具有全新的骨架结构和优异的抗肿瘤活性，能够用于制备抗肿瘤药物。

本发明的第二个目的是提供一种所述含有BET抑制剂的四价铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一方面提供了一类含有BET抑制剂的四价铂配合物，结构如通式I所示：

R选自H、

R₁选自支链或直链的饱和的C1～C20烷基、支链或直链的不饱和的C1～C20烷基、

术语烷基是指含1至20个碳原子的直链或支链饱和或不饱和脂肪烃基团，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、乙烯、丙烯等。