[发明专利]一种利用基因序列信息预测药物最小抑菌浓度的方法

说明书

本发明提供了一种利用基因序列信息预测药物最小抑菌浓度的方法，所述方法包括如下步骤：获取耐药菌的多个样本的基因组测序数据，并根据所述基因组测序数据生成耐药菌的SNP信息和/或核苷酸k‑mers计数信息；以至少一种碱基长度的平滑滑动窗口切割所述基因组测序数据，统计切割后所有碱基片段的出现频率，以至少一种碱基片段进行拼接，合并所得拼接结果与所对应的耐药菌的最小抑菌浓度，获得特征数据集；将所述耐药菌的样本随机分为训练集和测试集，采用特征数据集训练机器学习模型，并计算所述机器学习模型的预测精度。该方法预测准确度较高，可以缩短最小抑菌浓度的检测时间，对临床用药具有重要的指导意义。

技术领域

本发明属于基因检测技术领域，尤其涉及一种利用基因序列信息预测药物最小抑菌浓度的方法。

背景技术

耐药菌感染是全球范围内严重的公共卫生威胁。与常规的基于培养的方法相比，用于快速识别病原体和预测抗生素抗性表型的全基因组测序方法正变得越来越可行，并且可能提供一种减少基于常规培养方法的临床测试周转时间的方法，从而改善患者的治疗效果。

最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）是指经过一夜的培养后，能使细菌的发育受到阻滞并被观察到的抗细菌药的最小浓度。MIC在诊断实验室里是抗细菌药对细菌的抵抗力的一个重要的指标，同时，MIC对验证新的抗细菌药的效果也是十分重要的依据。抗感染药治疗的最终目的是根除人体被感染部位的病原微生物，从微生物学角度看是通过达到和维持一定的抗感染药的浓度来实现的，抗感染药在体内或体外的浓度要达到或超过MIC，才能抑制病原微生物的生长；越低的MIC说明对细菌的作用越好。

肺炎克雷伯菌（Klebsiella Pneumoniae），俗称肺炎杆菌，是肠杆菌科（Enterobacteriaceae）克雷伯菌属（Klebsiella）中最重要的成员之一。肺炎克雷伯菌引起的疾病占克雷伯菌感染的95%以上，其存在于人体上呼吸道和肠道，当机体抵抗力降低时，便经呼吸道进入肺内而引起大叶或小叶融合性实变，以上叶较为多见。在感染早期使用有效的抗生素是治愈的关键。

美罗培南（Meropenem）属于碳青霉烯，是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用。美罗培南很容易穿透大多数革兰氏阳性和阴性细菌的细胞壁，达到其目标青霉素结合蛋白（PBPs）。在检测美罗培南对肺炎克雷伯菌的最小抑菌浓度时，常采用传统的培养基培养的方式如肉汤稀释法和琼脂稀释法，然而，该方法耗时较长，对于易产生耐药性的病原菌导致的细菌感染而言适用性不高。

因此，本发明的目的在于提供一种利用细菌基因组信息，快速、准确地预测药物对耐药菌的最小抑菌浓度的方法，指导临床用药。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种利用基因序列信息预测药物最小抑菌浓度（MIC）的方法，利用单核苷酸多态性（SNP）信息和基于宏基因组数据的核苷酸k-mers计数来预测药物对耐药菌的MIC，该方法可以缩短实验时间，从而提高患者的治疗效果。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种利用基因序列信息预测药物最小抑菌浓度的方法，所述方法包括如下步骤：

（1）获取耐药菌的多个样本的基因组测序数据，并根据所述基因组测序数据生成耐药菌的SNP信息和/或核苷酸k-mers计数信息；

（2）以至少一种碱基长度的平滑滑动窗口切割所述基因组测序数据，统计切割后所有碱基片段的出现频率，

（3）以至少一种碱基片段进行拼接，合并所得拼接结果与所对应的耐药菌的已知最小抑菌浓度，获得特征数据集；