[发明专利]螺环吲哚酮-吡咯烷碳酸酯化合物和其组合物、制备方法及用途

说明书

本申请涉及螺环吲哚酮‑吡咯烷碳酸酯化合物、其组合物、制备方法以及其具有抗肿瘤活性而作为抗癌药物的用途。所述螺环吲哚酮‑吡咯烷碳酸酯类化合物结构式如下，其具有优异的肿瘤抑制活性，水溶解性好，毒性低，可用于静脉注射剂型。

技术领域

本申请属于药物领域，涉及螺环吲哚酮-吡咯烷碳酸酯化合物和其组合物、制备方法及其制备抗癌药物的用途。

背景技术

癌症威胁着人类的健康和生命。近年来，抗癌药物的研究已经转向特异性的分子靶向治疗药物的研制。

肿瘤抑制蛋白p53在防止肿瘤发展中很关键。在约50％的人类癌症中编码p53蛋白的基因发生突变或缺失，导致转录活性和肿瘤抑制蛋白的功能失活。在其余50％的情况中，p53与人鼠双微体2(MDM2)蛋白之间的直接作用在抑制野生型p53功能中起主要作用。用小分子干预MDM2-p53之间的相互作用，已经被认为是一种新的癌症治疗策略。

自2005年，王少萌等报道了一系列的螺-吲哚酮类似物作为MDM2-p53相互作用的抑制剂，在这一系列化合物中的一个化合物(SAR405838/MI-77301)目前进入临床开发中(参见US7759383B2,US8222288B2,US8680132B2,US20130030173A1,WO2012065022A2以及WO2012155066A2)。瑞士罗氏制药公司也报道了一系列的螺-吲哚酮类似物(参见WO2011067185,WO2011134925以及WO2012022707)和一系列的吡咯烷类似物(参见WO2013178570，WO2014206866以及WO2015000945)，其中吡咯烷类似物中的RG7388进入临床开发中。这些化合物被证实溶解性受到限制，从而在体内和临床研究中稳定制剂的开发会面临重大挑战。

现有化合物由于水溶性不好，目前只能用于口服制剂，由于具有严重胃肠道效应，生物利用度不高，体内稳定性不足，对野生型p53肿瘤缺少选择性，影响临床肿瘤的治疗效果；另一方面，MDM2蛋白水平负反馈性表达上调，是限制第一代(例如nutlin-3)和第二代(例如RG-7388)MDM2抑制剂长期药效学活性的一个重要原因。

因此，需要开发水溶解性好、毒性低、稳定性更高的、对野生型p53肿瘤具有高度选择性的，更好的长期体内活性的，可用于静脉注射剂型且活性更高的螺环-吲哚酮类似物作为MDM2-p53相互作用的抑制剂。

发明内容

发明概述

本申请的目的在于提供一种螺环吲哚酮-吡咯烷碳酸酯化合物、其立体异构体或其可药用盐，上述物质至少具有以下之一的优点：水溶解性好、毒性低、可用于注射剂型、对野生型p53肿瘤具有高度选择性、具有抗肠道酶的水解作用的优异稳定性。本申请化合物还具备以下优点：具有MDM2拮抗、下调双重功能，具有更优的长期活性和体内活性。

本申请的另一目的在于提供上述螺环吲哚酮-吡咯烷碳酸酯化合物的制备方法。

本申请的还一目的在于提供一种抗肿瘤药物组合物。

本申请的再一目的在于提供上述螺环吲哚酮-吡咯烷碳酸酯化合物、其立体异构体或其可药用盐在制备治疗癌症药物中的用途。

本申请的又一目的在于提供一种治疗癌症的方法。

根据本申请的一个方面，本申请提供如下通式(I)所示的螺环吲哚酮-吡咯烷碳酸酯化合物、其立体异构体或其可药用盐：

在通式(I)中：

Y₁、Y₂、Y₃和Y₄各自独立地选自H和卤素；

R₁选自H、C1-C5烷基和C1-C5烷氧基；