[发明专利]MRTX849化合物的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及MRTX849化合物（化合物I）的晶型、制备方法、含有该晶型的药物组合物以及该晶型在制备治疗KRAS G12C基因突变引起的相关疾病药物中的用途。本发明提供的化合物I的晶型，对未来该药物的开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及MRTX849化合物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

KRAS基因编码蛋白是细胞内信号传导途径中的一种信号传导蛋白，对细胞的生长存活和分化等功能具有重要的影响。当KRAS基因突变时，不能产生正常的RAS蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。KRAS G12C突变通常发生在约13%的肺癌患者、3%的结直肠癌和阑尾癌患者以及1%~3%的其他实体瘤患者中。KRAS是癌基因RAS家族的成员，其突变可能诱导组成性信号转导，导致肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移。

MRTX849是一种可口服的KRAS G12C小分子抑制剂，靶向致癌性KRAS取代突变G12C，具有潜在的抗肿瘤活性。MRTX849可以通过不可逆地与KRAS G12C结合并将其锁定在其不活跃的、与GDP结合的状态，从而阻断KRAS信号传导。临床II期研究结果显示，在非小细胞肺癌，结直肠癌和阑尾癌患者中MRTX849均表现出良好的临床疗效。

MRTX849化合物的化学名称为(2S)-4-[7-(8-氯-1-萘)-5,6,7,8-四氢-2-[[((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲氧基]吡啶基[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟-1-氧代-2-丙烯-1-基)-2-哌嗪乙腈 (以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

晶型是化合物固体分子在微观三维结构中长程有序排列而形成晶格的固体形态。药物多晶型现象是指固体药物分子存在两种或两种以上的不同晶型的现象。因为不同的晶型其理化性质不同，固态药物分子的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是对于难溶性固体药物而言，晶型对生物利用度的影响会更大。因此，药物晶型是固态药物研究及开发过程中的重要一环，也是药物质量控制的重要内容。

本申请的发明人意外发現了本发明提供的化合物I的不同晶型，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物I的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I的晶型。

进一步地，本发明提供化合物I的晶型可以为晶型DCI (以下称为晶型DCI)。

一方面，使用Cu-Ka辐射,所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为5.8º±0.2º，18.2º±0.2º，20.3º±0.2º中的1处、或2处、或3处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Ka辐射，所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为11.6º±0.2º，17.4º±0.2º，18.7º±0.2º中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为11.6º±0.2º，17.4º±0.2º，18.7º±0.2º中的3处有特征峰。

进一步地，使用Cu-Ka辐射, 所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为14.6º±0.2º，15.9º±0.2º，19.4º±0.2º中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为14.6º±0.2º，15.9º±0.2º，19.4º±0.2º中的3处有特征峰。