[发明专利]ACP-196的晶型及其制备方法和药物组合物

权利要求书

1.结构式如下式(II)所示的ACP-196晶型2，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、12.7±0.2°、17.8±0.2°和21.9±0.2°。

2.根据权利要求1所述的ACP-196晶型2，其特征在于，所述晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.4±0.2°、8.3±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、17.8±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°和24.9±0.2°。

3.根据权利要求2所述的ACP-196晶型2，其特征在于，所述晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

4.权利要求1～3中任一项所述ACP-196晶型2的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：

1)将ACP-196晶型1加热至120～130℃后，降至室温，得到所述ACP-196晶型2；

优选地，所述升温速率为20～50℃/min；

优选地，所述降温速率为20～40℃/min；

2)将ACP-196固体在溶剂中形成悬浮液，加入晶型2晶种，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型2；

优选地，所述溶剂选自醇类、酮类、酯类、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯；更优选为乙酸乙酯；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为150～300mg:1mL；

优选地，所述晶种添加量为10％～30％；

优选地，所述搅拌时间为3～7天；

优选地，所述搅拌过程在室温进行；

3)将ACP-196固体在良溶剂中形成溶液，滴加到含有晶型2固体的抗溶剂中，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型2；

优选地，所述良溶剂选自醇类、酮类、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；更优选为丙酮；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为100～200mg:1mL；

优选地，所述抗溶剂为醚类或烷烃类，更优选为甲基叔丁基醚；

优选地，所述晶种添加量为10％～30％；

优选地，所述搅拌时间为12小时～24小时；

优选地，所述搅拌析晶过程在室温下进行；

4)将ACP-196固体在溶剂中形成溶液，降温，添加晶型2晶种，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型2；

优选地，所述溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类或烷烃类中的两种溶剂的混合；更优选为异丙醚与乙酸乙酯的混合溶剂；

优选地，所述混合溶剂中两种溶剂的体积比为1:1；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为100～200mg:1mL；

优选地，所述形成溶液的温度为60～80℃；

优选地，所述降温终点为10～30℃；

优选地，所述晶种添加量为20％～30％；

优选地，所述析晶温度为室温，析晶时间为2～3天。

5.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量权利要求1～3中任一项所述的ACP-196晶型2，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自适合口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部或直肠给药的制剂；或者选自片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液或混悬剂的口服制剂。

7.权利要求1～3中任一项所述的ACP-196晶型2在制备用于治疗和/或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病或病况的药物中的用途；所述BTK介导的疾病或病况是指由B细胞、肥大细胞、骨髓细胞或破骨细胞起主要作用的任何疾病状态或其它有害病况，包括但不限于，免疫、自身免疫和炎性疾病、过敏症、感染性疾病、骨吸收病症和增生性疾病。

8.一种治疗和/或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病或病况的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述的ACP-196晶型2或权利要求5～6中任一项所述的药物组合物；所述BTK介导的疾病或病况是指由B细胞、肥大细胞、骨髓细胞或破骨细胞起主要作用的任何疾病状态或其它有害病况，包括但不限于，免疫、自身免疫和炎性疾病、过敏症、感染性疾病、骨吸收病症和增生性疾病。