[发明专利]三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物，本发明将原料在有机溶剂中，在有机小分子三级胺催化剂的催化作用下进行反应，获得三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物3，该类化合物包含潜在生物活性螺环色满酮骨架和螺环吡咯氧化吲哚骨架以及三氟甲基基团，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。且该骨架化合物对人白血病细胞(K562)具有抑制活性的作用。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。

技术领域

本发明涉及化学技术和药学技术领域，尤其是一种三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物及其制备方法及应用。

背景技术

根据药物设计的活性骨架拼接原理，把两个或多个具有生物活性骨架拼接成一个潜在生物活性的多骨架分子在有机化学和医药化学中是极其重要的研究领域。(1)色满酮骨架也普遍存在天然产物和药物分子中。例如:天然产物分子elaeocarpine，tephrosin和12a-hydroxy-a-toxicarol共享一个色满酮骨架单元，这些化合物在解除病痛、经济发展中起着重大作用。(2)吡咯螺环氧化吲哚广泛存在天然产物和合成药物分子中，吸引了许多化学工作者及医药化学团队的广泛关注，例如，天然产物活性小分子吡咯螺环氧化吲哚pteropodine和alstonisine表现明显的生物活性。此外，三氟甲基也是重要的药效团基团,一个分子中引入三氟甲基，往往能明显改变分子的生物学特性(J.Med.Chem.2008,51,4359；Chem.Soc.Rev.2008,37,320；J.Med.Chem.2015,58,8315)。鉴于螺环色满酮骨架和螺环吡咯氧化吲哚骨架以及三氟甲基具有潜在的生物活性。因此，把三氟甲基基团和螺环色满酮骨架拼接到螺环吡咯氧化吲哚骨架上，合成一系列新的潜在多活性官能团的三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值(如图8所示)。

发明内容

本发明的目的是：提供一种三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物及其制备方法与应用，它是一类重要的医药中间体类似物和药物分子类似物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。

本发明还发现该类化合物在制备在防治肿瘤K562(人慢性髓系白血病)细胞的药物应用。

本发明是这样实现的：一种三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物，该化合物具有如下通式(I)的结构：

式中，R¹为甲基、乙基、或苄基；R²为氟、甲氧基、甲基或氢；R³为氟、氯、甲基或氢；Ar为甲氧基、甲基、氟或氢取代的苯环。

三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物的制备方法，将各种取代的3-三氟甲基亚甲基亚胺取代的氧化吲哚1作为1,3-偶极子，和各种取代的3-烯烃色酮2，在有机溶剂中，在有机小分子三级胺催化剂的催化作用下，进行[3+2]环加成反应，获得三氟甲基拼接双螺环色满酮骨架吡咯氧化吲哚类化合物3。

合成路线举例如下：

其中合成路线中的化合物，其取代基满足式中，R¹为甲基、乙基、或苄基；R²为氟、甲氧基、甲基或氢；R³为氟、氯、甲基或氢；Ar为甲氧基、甲基、氟或氢取代的苯环。

反应机理如下：

所述的有机溶剂为甲醇、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或乙腈。