[发明专利]一种铜不对称催化构建手性四取代环外α-羟基联烯酸酯的方法

说明书

本发明属于不对称催化合成技术领域，具体公开了一种铜不对称催化构建手性四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外α‑羟基联烯酸酯的方法。使用铜/手性噁唑啉体系催化芳炔醛或芳炔酮与重氮化合物经过分子间、分子内串联环化反应，合成光学纯的含有中心手性和轴手性四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外α‑羟基联烯酸酯的方法，其中对映选择性高达97％ee，非对映选择性高达19:1dr。本发明方法的优点有：反应条件简单温和、底物适用范围广、产率高、对映选择性和非对映选择性好。

技术领域

本发明属于不对称催化有机合成技术领域，涉及铜不对称催化构建手性四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外α-羟基联烯酸酯的方法，具体涉及一种使用铜/噁唑啉催化芳炔醛或芳炔酮与重氮酯反应以高对映和非对映选择性合成同时含有中心手性和轴手性的四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外α-羟基联烯酸酯的方法。

背景技术

联烯是重要的有机合成子，在天然产物、药物分子和功能材料中广泛存在，联烯衍生物具有独特的生物活性和药物活性，如含联烯母核的化合物被用作抗肿瘤和抗病毒药物(Matthews,D.P.；Bitonti,A.J.；Edwards,M.L.；McCarthy,J.R. US5607925A,1997)、具有抗HIV病毒逆转录作用(Megati,S.；Goren,Z.；Silverton, J.V.；Orlina,J.；Nishimura,H.；Shirasaki,T.；Mitsuya,H.；Zemlicka,J.J.Med. Chem.1992,35,4098.)。联烯是具有轴手性的化合物，因此不对称催化合成光学纯的轴手性联烯具有重要意义。

重氮化合物作为常用的卡宾前体可以与末端炔烃偶联构建联烯骨架，为联烯化合物合成提供一个直接有效的方法。(Tang,Y.；Chen,Q.；Liu,X.；Wang,G.； Lin,L.；Feng,X.Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,9512.Chu,W.-D.；Zhang,L.； Zhang,Z.；Zhou,Q.；Mo,F.；Zhang,Y.；Wang,J.J.Am.Chem.Soc.2016,138,14558. Tang,Y.；Xu,J.；Yang,J.；Lin,L.；Feng,X.)只能构建二或者三取代的手性联烯。而 Liu课题组(Liu X.Chem 2018,4,1658.)虽然成功构建了环外四取代手性联烯，但局限在必须使用昂贵的靛红衍生物作为原料，还需要使用难合成的配体来控制立体选择性，并且加入毒性较大的YBr₃作为添加剂。

发明内容

本发明提供了一种铜/噁唑啉体系催化芳炔醛或芳炔酮与重氮酯反应，以高对映和非对映选择性合成同时含有中心手性和轴手性的四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外α-羟基联烯酸酯的方法，其中反应的立体选择性通过改变催化剂、配体进行控制。反应可能的历程是首先形成炔基铜卡宾物种，经过炔基迁移插入形成中心手性有机炔铜物种，再与亲电试剂(醛、酮)发生炔基Aldol反应得到产物，或者是先经过1，3-铜迁移得到亲核性的轴手性联烯铜物种，被分子内引入的亲电试剂捕获生成四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外轴手性α-羟基联烯酸酯。本发明具体的反应通式如下：

一种铜不对称催化构建手性四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外α-羟基联烯酸酯的方法，具体按照下述步骤进行：氩气保护下，将芳炔醛或芳炔酮(1) (使用廉价的邻溴苯甲醛或酮先用乙二醇保护后，将溴进行卤锂交换后与3-溴 -1-三甲基硅基-1-丙炔亲核取代，再脱保护即可获得Chem.Asian J.2018，13， 3885.)、铜催化剂、噁唑啉配体(L＊)(市售)及溶剂在室温下预搅拌1小时，再加入重氮酯(2)(使用芳基乙酸酯用市售的对甲苯磺酸叠氮进行重氮化简便获得ACS Catal.2013，3，1144.)，之后反应搅拌2-72小时得到手性四取代环(二氢茚环或者四氢萘环)外α-羟基联烯酸酯(3)。对本发明内容的具体说明如下：