[发明专利]基于OATP1B1和OATP1B3的何首乌中肝毒性化合物的快速筛选方法

权利要求书

1.一种基于计算机分子对接技术的何首乌中肝毒性化合物的筛选方法，其包括以下步骤：(1)获得何首乌中至少一种待检化合物的三维化学结构；(2)构建OATP1B1、OATP1B3的蛋白同源模建结构，并分别确定OATP1B1和OATP1B3的活性位点；(3)将所述待检化合物和作为OATP1B1和OATP1B3共同底物的阳性化合物分别与所述活性位点进行计算机分子对接，获得对接打分；(4)所述待检化合物判定为肝毒性化合物的条件是：所述待检化合物的对接打分达到对接判定值。

2.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)还包括对所述待检化合物进行预处理的步骤，所述预处理包括三维结构生成、结构优化、和/或删除重复结构；步骤(2)还包括所述同源模建结构进行预处理的步骤，所述预处理包括结构优化、和/或质子化；

优选地，采用Discovery Studio2.5软件对所述待检化合物的化学结构和所述同源模建结构进行预处理。

3.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)中采用trRossetta构建OATP1B1、OATP1B3的蛋白同源模建结构；

优选地，步骤(2)中采用拉氏图和Profile-3D对同源模建结构进行评估；

更优选地，步骤(2)中，OATP1B1的验证得分(Verify Score)为215.04，验证期望高分(Verify Expected High Score)为316.539，验证期望低分(Verify Expected Low Score)为142.442；OATP1B3的验证得分(Verify Score)为217.21，验证期望高分(VerifyExpected High Score)为321.618，验证期望低分(Verify Expected Low Score)为144.728。

4.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)中，OATP1B1活性位点根据关键氨基酸残基R93、H92、K90、L550、R580定义；OATP1B3活性位点根据关键氨基酸残基R93、H92、K90、T550、R580定义。

5.根据权利要求4所述的方法，步骤(2)中，所述OATP1B1活性位点定义为：半径为位点的三维坐标位置为8.709612，-19.331732，-10.620168；所述OATP1B3活性位点定义为：半径为位点的三维坐标位置为-36.679656，30.015304，21.209486。

6.根据权利要求1所述的方法，步骤(3)中所述计算机分子对接采用LibDock软件。

7.根据权利要求1所述的方法，步骤(4)中所述对接判定值为阳性化合物对接打分的至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。

8.根据权利要求1所述的方法，所述作为OATP1B1和OATP1B3共同底物的阳性化合物是胆红素。

9.根据权利要求1所述的方法，当所述阳性化合物是胆红素时，所述对接判定值为阳性化合物对接打分的至少80％，优选至少85％，更优选至少90％。

10.根据权利要求1所述的方法，当采用LibDock软件进行分子对接且所述阳性化合物是胆红素时，所述待检化合物判定为肝毒性化合物的条件是：若所述待检化合物与OATP1B1结合，则对接打分达到至少86或至少91；若所述待检化合物与OATP1B3结合，则对接打分达到至少99或至少105。