[发明专利]α-突触核蛋白C末端作为抗帕金森病药物的重要靶点

权利要求书

1.一种α-突触核蛋白C末端阻断剂的用途，其特征在于，用于制备一药物或制剂，所述药物或制剂用于：(a)抑制或减缓神经元内α-syn病理性聚集；(b)预防或治疗与神经元内α-syn病理性聚集相关的疾病。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的阻断剂阻断α-突触核蛋白与选自下组的受体蛋白以及其结构域的结合：LAG3蛋白和它的D1结构域(L3D1)、APLP1蛋白和它的E1结构域(A1E1)、RAGE蛋白和它的v结构域(vRAGE)、Fcγ蛋白和它的D1和D2结构域(FcD1D2)、CD4蛋白和它的D1结构域(CD4D1)或其组合。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的阻断剂选自下组：小分子化合物、抗体、多肽、或其组合。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的阻断剂选自下组：特异性结合于α-syn的C末端的抗体；较佳地，所述的抗体不结合于α-syn单体但结合于α-syn纤维。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的阻断剂是可溶性的受体片段，所述的受体片段选自下组：LAG3的D1结构域(L3D1)、APLP1蛋白的E1结构域(A1E1)、RAGE的v结构域(vRAGE)、Fcγ的D1和D2结构域(FcD1D2)、CD4的D1结构域(CD4D1)或其组合。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的α-突触核蛋白C末端指α-突触核蛋白第101-140位或第118-140位。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的神经元内α-syn病理性聚集相关的疾病选自下组：帕金森病(PD)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、多系统萎缩(multiple system atrophy)和突触核蛋白病(synucleinopathies)。

8.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有：(i)α-突触核蛋白C末端阻断剂，和(ii)药学上可接受的载体。

9.一种筛选预防和/或治疗神经退行性疾病的候选化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

(a)在测试组中，在神经元细胞的培养体系中添加测试化合物和α-syn蛋白，并观察所述测试组的神经元细胞中α-syn病理性聚集体的数量(E1)；

在对照组中，在相同的神经元细胞的培养体系中添加α-syn蛋白但不添加测试化合物，并观察对照组的所述神经元细胞中α-syn病理性聚集体的数量(E0)；

其中，如果测试组中α-syn病理性聚集体的数量(E1)显著低于对照组，就表明该测试化合物是对神经元内α-syn病理性聚集有抑制作用的预防和/或治疗神经退行性疾病的候选化合物。

10.一种筛选预防和/或治疗神经退行性疾病的候选化合物的方法，其特征在于，包括步骤：

(S1)在测试组中，提供一反应体系，该反应体系包括：(a)α-突触核蛋白C末端；(b)受体蛋白以及其结构域，所述的受体蛋白以及其结构域选自下组：LAG3蛋白和它的D1结构域(L3D1)、APLP1蛋白和它的E1结构域(A1E1)、RAGE蛋白和它的v结构域(vRAGE)、Fcγ蛋白和它的D1和D2结构域(FcD1D2)、CD4蛋白和它的D1结构域(CD4D1)或其组合；(c)测试化合物；并观察所述测试组的α-突触核蛋白C末端与受体蛋白以及其结构域的结合程度(Y1)；

在对照组中，在相同的反应体系但不添加测试化合物，并观察对照组的所述α-突触核蛋白C末端与受体蛋白以及其结构域的结合程度(Y0)；

其中，如果测试组中α-突触核蛋白C末端与受体蛋白以及其结构域的结合程度(Y1)显著低于对照组，就表明该测试化合物是对神经元内α-syn病理性聚集有抑制作用的预防和/或治疗神经退行性疾病的候选化合物。