[发明专利]一种香豆素酰胺类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种香豆素酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗HIV‑1活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗HIV‑1药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体而言，涉及一种香豆素酰胺类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

艾滋病主要是由人体免疫缺陷病毒(HIV-1)感染引起，属于严重危害人类健康的重大疾病之一。艾滋病的预防与治疗形势仍十分严峻。临床上艾滋病的治疗常采用“高效抗逆转录病毒疗法”，即将几种不同靶点药物联用。但由于HIV-1的遗传异质性和基因组的高度变异性，致使HIV-1对已有药物均产生不同程度的耐药性。此外，长期用药带来的毒副作用以及并发症等问题，也给患者带来沉重负担。因此，开发新型高效低毒的抗艾滋病药物一直是该领域的研究热点。

香豆素是一类具有苯并吡喃酮骨架的化合物，大量分布于自然界，在食品、医药等领域被广泛应用。研究表明香豆素类化合物可以发挥多样的药理活性，如抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌、抗病毒等功效。随着科研人员对香豆素及其衍生物研究的不断深入，其在药物研发领域也占据愈来愈重要的地位。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一类香豆素酰胺类化合物，本发明还提供了香豆素酰胺类化合物作为HIV-1核糖核酸酶H(RNase H)抑制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

一、香豆素酰胺类化合物

本发明的香豆素酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，是具有如下通式I所示的结构：

其中，

R为：苯基、取代苯基、苄基、取代苄基；所述的取代基选自卤素、甲基、甲氧基、乙酰基、羟基、氰基、硝基、氨基、甲酸甲酯基。

根据本发明优选的，R为下列取代基的任意一种：

二、香豆素酰胺类化合物的制备方法

香豆素酰胺类化合物的制备方法，步骤包括：以7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-羧酸为起始原料，在N,N-二甲基甲酰胺溶液中与取代苯胺或取代苄胺经酰胺缩合反应生成目标产物。

合成路线如下：

试剂及条件：(i)取代苯胺或取代苄胺，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，30℃。

R同上述通式I所示。

所述的取代苯胺或取代苄胺选自对氟苯胺、邻氟苯胺、间氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对乙酰基苯胺、对羟基苯胺、对氰基苯胺、对硝基苯胺、对苯二胺、4-羟基-3-甲酸甲酯基苯胺、对氟苄胺、邻氟苄胺、间氟苄胺、2-氯-4-氟苄胺、对甲基苄胺、对甲氧基苄胺、对乙酰基苄胺、对羟基苄胺、对氰基苄胺、对硝基苄胺、4-羟基-3-甲酸甲酯基苄胺。

根据本发明优选的，香豆素酰胺类化合物的制备方法，具体方法如下：

将起始原料7,8-二羟基-6-硝基-2-氧代-2H-铬烯-3-羧酸(1eq.)、HATU(1.5eq.)加入到 4mL DMF中，室温搅拌10分钟；随后向反应体系中加入碳酸钾(1eq.)和相应取代的苯胺或苄胺(1eq.)，继续室温反应，TLC监测。反应完毕后，向反应体系中加入饱和氯化钠溶液 (30mL)，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取，最终合并有机相并经快速柱层析得目标产物。

三、香豆素酰胺类化合物的应用