[发明专利]一种化学交联透明质酸水凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种化学交联透明质酸水凝胶及其制备方法与应用。本发明的透明质酸水凝胶是由透明质酸或其盐在溴化锂溶液中，通过化学交联剂交联得到。本发明采用溴化锂交联替代传统碱性反应条件，可以降低交联剂用量，加快交联反应速度，提高交联效率，提高凝胶转换效率，与传统制备方法相比，所制备的注射用交联透明质酸凝胶产品具有更高的交联效率及凝胶转换效率，明显延长凝胶体内的维持时间。

技术领域

本发明涉及一种化学交联透明质酸水凝胶及其制备方法与应用，属于材料技术领域。

背景技术

由于先天或后天的原因造成人体组织和器官的缺损、畸形等一系列问题，再加上医美行业的需求，研究者和医疗器械企业一直在探索一种安全、方便且可靠的填充物，用以整形和促进组织修复，在20世纪40年代起，由于材料科学的进一步发展，许多植入材料被用作组织填充剂应用于人体组织填充，在过去的三十年中，通过组织填充的手段治疗患者的方式使用频率越来越高，美国涉及软组织填充的手术数量从2011年160万例增加到2015年的240 万例。组织填充是通过扩充体积来实现组织填充，近几十年来，多种高粘度液体或聚合物颗粒悬浮液组成的真皮填充剂被应用于皱纹和痤疮疤痕下填充。目前已上市组织填充剂主要以胶原和透明质酸为主。

透明质酸是一种高分子长链黏多糖，广泛分布于人体各部位，具有良好的亲水性、黏弹性、润滑性和生物相容性，并且已经在医学领域得到广泛的应用。天然透明质酸存在稳定性差、对透明质酸酶及自由基敏感、体内保留时间短，常用的方法是使用交联剂(二乙烯基砜 (DVS)或者丁二醇二缩水甘油醚(BDDE))将其交联，通过交联度来调控其体内保留时间。

目前，已经报道的文献中，交联过程均是在碱性环境下，优选pH 11-13。此方法交联效率低，反应回收率低(凝胶转化率)，必然使得产品的注射频次增加、产品价格昂贵。因此，寻找一种高效交联水凝胶及其制备方法是解决目前组织填充剂领域材料需求和成本降低的关键。

为了解决上述问题，本发明提供了一种高效交联透明质酸、制备方法及其应用。基本构思是透明质酸是长链多糖在溴化锂溶液中具有更高的自由度，暴露更多的反应基团。化学交联反应在溴化锂溶液中反应可以明显提高反应均匀性、交联效率和产品回收率。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种化学交联透明质酸水凝胶及其制备方法。利用透明质酸是长链多糖在溴化锂溶液中具有更高的自由度，暴露更多的反应基团，提高反应交联效率和产品回收率。

本发明的第一个目的是提供一种化学交联透明质酸水凝胶，所述的透明质酸水凝胶是由透明质酸或其盐在溴化锂溶液中，通过化学交联剂交联得到。

进一步地，所述的化学交联剂为二缩水甘油醚、二乙烯基砜、1,2,7,8-二环氧辛烷、1,3-二环氧丁烷和三偏磷酸钠中的一种或两种以上。

进一步地，所述的透明质酸的分子量为400k-3000kDa。

进一步地，所述的透明质酸的分子量优选为500k-2500kDa，进一步优选为1000k-2200 kDa。

本发明的第二个目的是提供所述的化学交联透明质酸水凝胶的制备方法，包括如下步骤：

S1、将透明质酸或其盐溶于溴化锂溶液，得到透明质酸溴化锂溶液，并将化学交联剂加入到透明质酸溴化锂溶液中，或预先加入到溴化锂溶液中；

S2、进行交联反应，得到所述的化学交联透明质酸水凝胶。

进一步地，在S2步骤中，还包括反应后去除溴化锂、未反应的化学交联剂和未反应的透明质酸的步骤。

进一步地，所述的透明质酸或其盐的质量分数为1mg/mL～300mg/mL。

进一步地，所述的透明质酸或其盐的质量分数优选为10mg/mL～250mg/mL，进一步优选为20mg/mL～200mg/mL。