[发明专利]用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺

说明书

本申请涉及用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺。本发明涉及卤代水杨酰苯胺、或其药学上可接受的盐或酯，用于在治疗受试者中由梭菌属(Clostridium)细菌引起的感染，特别地艰难梭菌(C.difficile)感染中使用。预期卤代水杨酰苯胺可用于治疗艰难梭菌相关性疾病，包括艰难梭菌相关性腹泻和艰难梭菌相关性结肠炎。

本申请是申请日为2016年05月27日，申请号为201680044117.7，发明名称为“用于治疗梭菌属感染的卤代水杨酰苯胺”的申请的分案申请。

新颖用途

本发明涉及用于在预防或治疗由梭菌属(Clostridium)细菌，特别地艰难梭菌(Clostridium difficile)引起的感染中使用的卤代水杨酰苯胺。

发明背景

梭菌属为形成孢子的革兰氏阳性细菌的属，其在厌氧条件下生长，包含多于100个物种。存在导致人类和其他温血动物中的疾病的4个主要物种：肉毒梭菌(C.botulinum)，一种在食物或伤口中产生毒素引起肉毒中毒的生物体；艰难梭菌，其可以引起伪膜性结肠炎、毒性巨结肠和抗生素相关性腹泻；破伤风梭菌(C.tetani)，其为破伤风的致病生物体；和产气荚膜梭菌(C.perfringens)，其可以引起肠毒血症、坏死性肠炎和气性坏疽。

产气荚膜梭菌普遍存在于环境中，并且被发现于土壤、灰尘、原材料(诸如食品加工中使用的调料(spices))以及人类和动物的肠中。它产生超过15种不同的毒素，导致多种肠道状况。产气荚膜梭菌感染也可以在肉鸡群中引起消化道健康问题，具有显著的负面经济后果。

艰难梭菌为机会性革兰氏阳性、厌氧、形成孢子的杆菌，并且引起艰难梭菌感染(CDI)，诸如抗生素相关性腹泻(CDAD)和结肠炎，这给全球健康护理系统带来负担。在过去十年，艰难梭菌感染比率特别地医院获得性感染(医院感染)比率已经急剧增加，导致发病率增加、需要结肠切除术的并发症发生率增加、和死亡率上升。

估计3％至15％的正常人群感染了艰难梭菌。然而，住院患者的感染比率高得更多。艰难梭菌定殖于肠，并且在许多受感染的受试者中细菌与其他消化道菌群平衡地生存并且为无症状的。然而，如果正常肠菌群的体内稳态被扰乱，例如由于先前抗生素使用、改变胃pH的药物(例如质子泵抑制剂)的使用或胃肠手术，症状性CDI可由于肠中艰难梭菌的增殖而出现。由艰难梭菌产生的毒素破坏结肠上皮，导致炎症响应和临床症状，从轻度腹泻变化至严重的危及生命的伪膜性结肠炎。

艰难梭菌细菌产生毒素，其可以引起下胃肠道(包括结肠)的内衬的炎症和损伤。存在许多不同的艰难梭菌菌株，其中一些可以比其他导致更严重的疾患。菌株NAP1/027/BI027(NAP1/027)产生特别高水平的毒素并且与特别严重的CDI和高水平的死亡率相关。

艰难梭菌感染与广谱抗生素(例如，克林霉素(clindamycin)、头孢菌素(cephalosporins)和阿莫西林-克拉维酸(amoxicillin-clavulanic acid))的临床使用特别相关。氟喹诺酮(Fluoroquinolone)抗生素已经被鉴定为CDI的特别风险因素。通常用于治疗受试者中的原发感染(例如泌尿感染、皮肤感染或其他感染)的抗生素杀死引起原发感染的细菌。然而，它们也可能杀死GI道的菌群中存在的许多细菌。因为艰难梭菌细菌不受许多通常使用的抗生素的影响，这可以导致肠中艰难梭菌的增殖和高水平的相关性毒素的存在，导致CDI症状的出现。

艰难梭菌感染为老年患者中医院腹泻的最常见的感染原因，占抗生素诱导腹泻的所有病例的15％至25％。由于患者高龄，在围手术期使用预防性抗生素覆盖，多种共病状况以及恢复所需的住院时间的长度，经历全关节置换术的患者特别地处于CDI的风险。

艰难梭菌感染的治疗取决于相关性症状或疾病的严重程度。通常无症状感染不被治疗。然而，如果症状发展，通常需要治疗以减轻症状并且防止感染恶化。