[发明专利]5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷的制备方法

说明书

本发明揭示了一种具有预防和治疗包括新冠(COVID‑19)在内的多种病毒感染作用的5’‑异丁酰基‑N4‑羟基胞苷的制备方法，其制备步骤包括：以D‑核糖和胞嘧啶为起始原料，分别通过叉丙酮保护、酰化和羟胺化反应，所得化合物经过缩合和水解反应制得式I化合物5’‑异丁酰基‑N4‑羟基胞苷。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种具有预防和治疗包括新冠(COVID-19)在内的多种病毒感染作用的5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷的制备方法。

背景技术

核糖核苷及其类似物，是一种常见的逆转录酶抑制剂，临床上已经广泛应用于HIV、MCV和MBV的预防和治疗。进一步的研究显示，N4-羟基核糖核苷及其衍生物可抑制多种RNA病毒的复制，对于呼吸道合胞病毒、流感病毒、基孔肯雅热病毒，埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒等均具有较强的抑制能力。同时，该类化合物对冠状病毒包括SARS，MERS和SARS-CoV-2也同样显示出抑制活性。“SCIENCE ADVANCES[Scienceadvances(2020),6(27)]”以及“NATURE[Nature(2021),591(7850),451-457]”报道了具有N4-羟基胞苷结构的衍生物“EIDD-2801”和“EIDD-1931”在针对新冠病毒(COVID-19)中的预防和治疗作用。

式I化合物，即EIDD-2801的化学通用名为：(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5β-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)异丁酸甲酯；亦可根据其核苷结构分别命名为5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷或5’-异丁酰基-4-肟尿苷。本申请按照5’-异丁酰基-N4-羟基胞苷命名。其结构式为：

法国专利FR2199460A1(申请日1972年9月21日)和英国专利GB1386334A(申请日1972年9月22日)公开了一种具有药用价值且通式如下的化合物，当其中的R₁为异丁酰基，且Y为羟基时，即为本发明的目标结构的式I化合物。

文献“Mol Gen Genet(1982)186,411-418”和“Proc.Int.Symp.Biomol.Struct.Interactions,Suppl.J.Biosci.,(1985),8(34),657–668.”报道了式I化合物对大肠杆菌、埃希氏杆菌属杆菌以及鼠伤寒沙门氏菌等的抑制机理。国际专利WO2019113462和WO2019173602以及文献“Journal of Physical Chemistry Letters(2020),11(21),9408-9414.”、“Frontiers in Pharmacology(2020),11,1196.”、“Journal of MedicalVirology(2021),93(1),300-310.”、“Journal of Chemical Information and Modeling(2021),61(3),1402-1411.”、和“Nature Microbiology(2021),6(1),11-18.”等则报道了该化合物在流感病毒、SARS-CoV-2和COVID-19感染的预防和治疗研究，使N-羟基胞嘧啶及其类似物成为抗病毒领域研究的热点之一。