[发明专利]伏立康唑的合成工艺

说明书

本发明公开了伏立康唑原料药的合成工艺，包括以下步骤：准备卤代乙基氟代嘧啶，并进行格氏反应；将2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)‑1,2‑丙二醇进行氧化，得到环氧丙烷化合物；将上述格氏试剂与环氧丙烷化合物混合，进行反应，得到伏立康唑。本发明提供的合成工艺能够简化反应步骤，无需使用钯碳进行脱氯氢解，缩短反应周期，此外，本发明还节约能耗、降低成本，并以较高收率获得伏立康唑及其消旋体。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其是涉及伏立康唑原料药的合成工艺，特别涉及一种伏立康唑及其消旋体的制备。

背景技术

伏立康唑(voriconazole，VRC，UK109496)，其化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶－4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，是美国辉瑞公司在氟康唑基础上合成的一种新型抗真菌药，主要用于进行性、有致命危险的免疫损害患者。由于伏立康睡抗真菌谱广、抗菌效力强，安全性好，且国内市场对抗真菌药物的需求增长迅速，因此市场前景巨大。

现有的合成伏立康唑的方法或工艺一般是以2R,3S/2S,3R消旋体为关键中间体，使用特定的手性拆分试剂，如1R-(-)-10-樟脑磺酸，成盐拆分得到伏立康唑。然而，传统上用于制备伏立康唑或其中间体的方法工艺一般存在收率低、产物纯度不高等问题。

因此，亟需一种操作简便、工艺可控、收率高、纯度高、适宜工业化生产的伏立康唑原料药的合成工艺，由此制备满足需求的伏立康唑及其消旋体。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了伏立康唑原料药或其消旋体的合成方法工艺，以特定的卤代烷基-氟代嘧啶和二氟苯基-三唑基丙二醇类化合物为原料，在离子液体存在下进行制备，从而合成得到伏立康唑消旋体，本发明提供的方法工艺反应条件温和，无需引入大量助剂和溶剂，并且分离纯化简单，能够以较高收率获得伏立康唑及其消旋体。

为了实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种伏立康唑消旋体的制备方法，其包括：

步骤1、准备卤代乙基氟代嘧啶，并进行格氏反应；

步骤2、将2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇进行氧化，得到环氧丙烷化合物；

步骤3、将步骤1所得的格氏试剂和环氧丙烷化合物混合，进行反应，得到伏立康唑。

第二方面，本发明提供了一种伏立康唑或其消旋体，其由第一方面的工艺合成制备。

本发明伏立康唑的合成工艺能够取得以下有益效果：

(1)本发明通过利用2-(2,4-二氟苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,2-丙二醇作为反应原料，直接生成伏立康唑消旋体，能够简化反应步骤，无需使用钯碳进行脱氯氢解，缩短反应周期，能够节约能耗、降低成本，从而能够提高伏立康唑消旋体的收率；

(2)本发明后处理为洗涤，过滤，其操作简便且无需萃取等复杂工艺；

(3)本发明的伏立康唑消旋体可直接用于制备伏立康唑，无需进一步纯化，从而节约物料成本和时间成本，且所得伏立康唑纯度高，满足药物质量标准；

(4)本发明操作简单、收率高、工艺安全性高、无需引入大量助剂和溶剂，具有节能、环保等优点，适合工业化和产业化。

附图说明

图1是本发明实施例2伏立康唑的质谱图。

具体实施方式

下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。

根据本发明第一方面，提供伏立康唑的合成工艺，该工艺方法包括以下步骤：