[发明专利]一种高收率延通心原料药的合成方法

说明书

一种高收率延通心原料药的合成方法，方法是：将香豆素和无水碳酸钾在溶剂中回流反应，香豆素与无水碳酸钾加成反应制得香豆素加成物；将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，当反应液pH＝6～7时停止滴加，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，过滤分离后，精制，得到延通心成品。优点是：采用两步法合成延通心，工艺简单，合成路线短，反应时间相应减少，所需反应原料少，且尽可能的避免使用毒性大的原料，减轻环保压力，最终产品收率高，总收率可达34％；获得的延通心原料药产品纯度高，产品质量稳定好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于原料药合成领域，具体涉及一种3-(β-二乙胺乙基)-4-甲基-7乙氧羰基甲氧基香豆素盐酸盐(延通心)的原料药的合成方法。

背景技术

延通心，分子式为C₂₀H₂₇NO₅·HCl，其化学结构式为：分子量为397.90，延通心具有扩张冠状血管的作用，其扩张冠状血管起效较慢，但作用时间较长，能解除心绞痛及急性心肌梗死时的疼痛，增加冠脉血流流量，改善心肌氧供应。在扩张冠状血管的同时，降低冠状循环阻力，显著增加冠脉血流中的氧分压，降低冠状静脉氧差，不改变心肌氧消耗。延通心不影响血压、心率和心排血量。能显著抑制ADP和去甲肾上腺素导致的血小板聚集作用，并能直接阻止血小板聚集，从而防止血栓形成。延通心制剂吸收快，口服300mg，15分钟后血中出现其羧甲基衍生物，60分钟达峰值，从血中消除的半衰期为70分钟，口服本品后48小时内以羧甲基衍生物的形式排泄，70.8％由粪便排出，22.7％由尿排出。临床上适用于冠心病以及预防心绞痛、急性心肌梗死的发作；还可用于手术麻醉时引起的冠脉循环障碍的心率失常。

有文献报导，延通心原料药的合成方法是：以β-二乙胺基乙醇为起始原料，经氯化反应、缩合反应、环合反应、醚化反应、成盐五步化学反应合成，其工艺流程如下：

整个反应需要五步，且所有原料种类繁多，高达十八种，其中氯化亚砜、氯乙酸乙酯和甲醇钠都属于毒性较大的原料，且合成路线长，反应耗时长，由于所用原料较多给环保带来较大影响，总收率只有17.7％。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种合成路线较短、所用原料少、反应时间短的高收率延通心原料药的合成方法，且可提高产品总收率，适合工业化生产。

本发明的技术方案是：

一种高收率延通心原料药的合成方法，包括以下反应步骤：

(1)香豆素加成反应

将乙酸乙酯加入反应器中，搅拌下加入香豆素和无水碳酸钾升温至回流，搅拌反应4小时，降温至10℃～30℃加入氯乙酸乙酯，加毕继续升温回流，反应12小时～14小时后，降温至0℃～20℃加入纯化水，搅拌洗涤30分钟，静置30分钟分层，弃去水层；开始搅拌加入浓度为4％氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，静置30分钟，弃去碱液层；纯化水洗涤2次，加入干燥剂无水硫酸钠干燥过夜，得到香豆素加成物；

所述香豆素与乙酸乙酯的质量比为1:11.5；

所述香豆素与无水碳酸钾的质量比为1:1.16；

所述香豆素与氯乙酸乙酯的质量比为1:0.7；

(2)延通心粗品制备

将香豆素加成物加入反应器中，搅拌下滴加乙酸乙酯氯化氢饱和溶液，滴加过程保持温度20℃～30℃，当反应液pH＝6～7时停止滴加，继续保温反应2小时，离心分离并用乙酸乙酯洗涤；在另一反应器中加入异丙醇，再加入乙酸乙酯洗涤后的物料，升温搅拌至全溶，常压蒸馏异丙醇，蒸出异丙醇为加入量的2/5～3/5，冷却降温至0℃～10℃，过滤分离，60℃～70℃干燥20小时～24小时，得到延通心粗品；

所述香豆素加成物与乙酸乙酯的质量比为1:2.2；

(3)精制