[发明专利]与细胞结合分子的共轭偶联的桥连接体

权利要求书

1.结构如(I)所示的桥连接体，用于制备细胞结合剂和细胞毒性剂的偶联物：

其中：

Y₁和Y₂为

N-羟基琥珀酰亚胺酯；马来酰亚胺基；二硫化物；卤代乙酰基；酰卤或酯；乙烯磺酰基；丙烯酰基；2-(对甲苯磺酰氧基)乙酰基；2-(甲磺酰氧基)乙酰基；2-(硝基苯氧基)乙酰基；2-(二硝基苯氧基)乙酰基；2-(氟苯氧基)乙酰基；2-(二氟苯氧基)乙酰基；2-(五氟苯氧基)乙酰基；2-(三氟甲磺酸氧基)乙酰基；甲磺酸噁二唑苯基(ODA)；酸酐，其中，X₁是F，Cl，Br，I或离去基团；X₂是O，NH，N(R₁)或CH₂；R₅是R₁，芳基，杂芳基或一个或多个H独立地被-R₁、卤素、-OR₁、-SR₁、-NR₁R₂、-NO₂、-S(O)R₁、-S(O)₂R₁或-COOR₁所取代的芳基；所述离去基团选自硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、苯酚、二硝基苯酚、五氟苯酚、四氟苯酚、二氟苯酚、单氟苯酚、五氯苯酚、三氟甲基磺酸、咪唑、二氯苯酚、四氯苯酚、1-羟基苯并三氮唑、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-乙基-5-苯基异恶唑-3'-磺酸，自我酸酐，或与乙酰酐、甲酸酐生成的酸酐；

Z₁和Z₂独立选自：羧基卤化物(酰卤)，N-羟基琥珀酰亚胺酯，对硝基苯酚酯，二硝基苯酚酯，五氟苯酚酯，或者和四氟苯酚，二氟苯酚，单氟苯酚，五氯苯酚，三氟甲磺酸，咪唑，二氯苯酚，四氯苯酚，1-羟基苯并三氮唑，对甲苯磺酸，甲磺酸，2-乙基-5-苯基异恶唑-3'-磺酸形成的酯；吡啶二硫基，硝基吡啶二硫基，马来酰亚胺基，卤代乙酸酯，羧酸酰氯。能和末端羰基或醛基反应的官能团选自氨基，烷氧氨基，联胺，乙酰氧氨基；

R₁，R₂，R₃和R₄是相同的、不同的或缺省的含1～8个碳原子的直链烷基，3到8个碳原子的支链或环烷基，直链、支链或环烯基或炔基，或1～8个碳原子的酯基、醚基、酰胺基或聚乙氧基(OCH₂CH₂)_p，其中p是0到约1000的整数，或这些基团的组合；

或者，R₁，R₂，R₃和R₄是包含C,N,O,S,Si,和P原子的链状结构，最优含0～500个原子，共价连接于Y₁或Y₂和Z₁或Z₂；R₁，R₂，R₃和R₄中的各个原子以所有可能的化学方式结合，比如形成烷基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚、聚氧烷基、酯、胺、亚胺、聚胺、肼、腙、酰胺、脲、氨基脲、卡巴肼、烷氧胺、聚氨酯、氨基酸、多肽、酰氧胺、异羟肟酸，或这些基团的组合。

2.权利要求1的桥连接体，其中Y₁和Y₂是马来酰亚胺基。

3.权利要求1或2的桥连接体，其中Z₁和Z₂独立地选自羧基卤化物(酰卤)、N-羟基琥珀酰亚胺酯和马来酰亚胺基。

4.权利要求1至3中任意一项的桥连接体，其中R₁，R₂，R₃和R₄是相同的或不同的含1～8个碳原子的直链烷基，或1～8个碳原子的酯基。