[发明专利]一种咔唑类化合物及其在制备治疗脂肪肝及2型糖尿病等代谢相关疾病药物中的应用

说明书

本发明涉及一种咔唑类化合物及其在制备治疗脂肪肝及2型糖尿病等代谢相关疾病药物中的应用，所述咔唑类化合物的结构通式如式(I)所示，其中R₁选自卤素、羟基或C₁‑C₆烷氧基；R₂和R₃中的每一个独立选自(a)氢或甲酰基；(b)C₅‑C₈杂环基或芳基，其任选地被0‑4个R₄取代；其中R₄选自C₁‑C₆烷氧基、C₂‑C₆烯氧基、C₂‑C₆炔氧基或卤素；X₁和X₂中的每一个独立选自氢或卤素；Z₁和Z₂中的每一个独立选自氢、氰基或‑SOp‑R₅；其中p选自0、1或2；R₅选自C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基；n和m中的每一个独立选自1、2、3或4。本发明的化合物对糖脂代谢类疾病的治疗作用显著提升。

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，具体地说，涉及一种咔唑类化合物及其在制备治疗脂肪肝及2型糖尿病等代谢相关疾病药物中的应用。

背景技术

随着肥胖及其代谢综合征全球化的流行，肥胖、糖尿病以及脂肪肝病等代谢性疾病现已成为欧美国家和我国富裕地区的重要疾病，是重大的卫生健康问题。脂肪肝包含单纯性脂肪肝和脂肪肝炎。部分单纯性脂肪肝患者逐步进展到脂肪肝炎，肝脏产生严重炎症和纤维化，导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。针对脂肪肝病的治疗主要是生活方式干预，包括减轻体重、改善饮食和锻炼。目前还没有药物获中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)、美国FDA(Food and drug administration)或欧洲医药局EMA(EuropeanMedicines Agency)的批准用于治疗脂肪肝病。而糖尿病则是出现胰岛素分泌绝对不足或相对不足。以脂肪肝及2型糖尿病为代表的代谢相关疾病有着复杂的病因，但也有着相似的发病机制，有诸多共同之处。

本发明人前期申请的专利CN108619137B，公开了咔唑类化合物3,6-二溴-beta-氟-N-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-9-丙胺(P7C3-A20)在制备治疗代谢性疾病及其并发症的药物中的应用，我们使用高脂高糖饮食诱导的高脂血症、肥胖、脂肪肝动物模型证实P7C3-A20可显著降低血脂、血糖、减轻肥胖、减轻脂肪肝病变，使用心肌细胞缺血缺氧模型模拟缺血性心肌损伤证实P7C3-A20可显著降低缺血缺氧导致的心肌细胞损伤。该专利为代谢性疾病及其并发症提供了新的药物研发方向。因此，对P7C3-A20类化合物进行化学改造，研发效果更加显著的类似物是有重要意义的。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种咔唑类化合物及其药学上允许的盐，其用途和制备方法。

第一方面，本发明提供了一种咔唑类化合物，其结构通式如式(I)所示：

其中，

R₁选自卤素、羟基或C₁-C₆烷氧基；

R₂和R₃中的每一个独立选自

(a)氢或甲酰基；