[发明专利]一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法

权利要求书

1.一种无释放迟滞期、无需口服增补的具有核壳结构的基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球，其特征在于：所述微球是以一定比例的混合溶剂作为油相，聚乳酸-羟基乙酸共聚物为粘合剂和外壳，将阿立哌唑微晶凝聚、粘合形成内核的球状实体，所述微球载药量以质量百分比计为35％-65％，优选地，40％-60％，所述微球平均粒径小于25μm，优选地，小于20μm，更优选地，小于10μm，最优选地，所述微球的平均粒径为9-16μm，跨度小于3，优选地，小于2.5，所述长效可注射微球无需额外口服增补阿立哌唑制剂，仅需已上市制剂的半数给药剂量即可达到有效血药浓度，释药周期可达30天以上。

2.根据权利要求1所述的长效可注射微球，其特征在于：所述一定比例的混合溶剂选自以下组合：二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮或者二氯甲烷和氯仿；当所述混合溶剂以二氯甲烷和乙酸乙酯组合时，二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1；当所述混合溶剂以二氯甲烷和丙酮组合时，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1-10:1；以及，当所述混合溶剂以二氯甲烷和氯仿组合时，二氯甲烷和氯仿的体积比为0.5:1-10:1。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的长效可注射微球，其特征在于：所述阿立哌唑为无水物、一水合物、溶剂化物或其可药用盐。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的长效可注射微球，其特征在于：所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的特性粘度为0.16-0.60dL/g，优选地，0.32-0.60dL/g；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的重均分子量为13900-35000Da，优选地，30000-35000Da；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸两种单体的摩尔比为50：50-25：75。

5.权利要求1-4中任一项所述的长效可注射微球的制备方法，包括如下步骤：

1)将权利要求1-4中任一项所述的阿立哌唑微晶和聚乳酸-羟基乙酸共聚物加入到一定比例的混合溶剂中作为油相，在一定温度下，水浴振荡溶解；

2)将步骤1)获得的溶液在高速剪切下注入到一定温度下，一定pH的聚乙烯醇(PVA)水相溶液中，乳化得到均匀乳液；和

3)将步骤2)得到的乳液固化，在控制的温度条件下挥发溶剂，一定时间后离心收集，洗涤冻干，即得阿立哌唑微球。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤1)中，所述一定比例的混合溶剂选自以下组合：二氯甲烷和乙酸乙酯、二氯甲烷和丙酮或者二氯甲烷和氯仿；当所述混合溶剂以二氯甲烷和乙酸乙酯组合时，二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1；当所述混合溶剂以二氯甲烷和丙酮组合时，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1-10:1；以及，当所述混合溶剂以二氯甲烷和氯仿组合时，二氯甲烷和氯仿的体积比为0.5:1-10:1；所述一定温度为40-65℃，优选地，45-60℃。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤2)中，所述高速剪切的转数为6000-12000rpm，优选地，8000-10000rpm；所述一定温度为低于15℃，优选地，低于12℃；所述一定pH为大于7，优选地，8-10；在水相溶液中，所述聚乙烯醇的浓度以质量体积百分比计为0.5％-3.5％，优选地，1％-3％；步骤1)获得的溶液与聚乙烯醇水相溶液的体积比为1:50-1:200，优选地，1:100-1:150。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述控制的温度条件为前一小时温度低于15℃，之后维持25℃挥发；微球固化时间为2.5-4h；冻干微球的平均粒径为9-25μm。

9.一种包含长效可注射微球的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂包含权利要求1-4中任一项所述的长效可注射微球或采用权利要求5-8中任一项所述的制备方法制备得到的长效可注射微球，以及药学上可接受的载体。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于：所述药学上可接受的载体包含助悬剂、表面活性剂、pH调节剂和/或等渗调节剂；所述助悬剂包括以下材料的一种或多种：羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠或甘油；所述pH调节剂包括以下材料的一种或多种：氢氧化钠或磷酸；所述等渗调节剂包括以下材料的一种或多种：氯化钠、葡萄糖或甘露醇；以及，所述表面活性剂包括以下材料的一种或多种：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯80，泊洛沙姆或聚氧乙烯蓖麻油。