[发明专利]一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法

说明书

本发明涉及一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法，以式(5)所示化合物作为中间体制备阿帕鲁胺，式(5)所示化合物的制备方法包括使式(3)所示化合物式(4)所示化合物以及硫代试剂发生反应生成式(5)所示化合物的步骤；所述硫代试剂为硫代氯甲酸苯酯、N,N’‑硫代羰基二咪唑、1,1‑硫代羰基DI‑2(1H)‑吡啶中的一种或多种的组合。发明人通过大量实验研究意外发现，适当的条件下，4‑(1‑羧酰胺‑环丁氨基)‑2‑氟‑N‑甲基‑苯甲酰胺、5‑氨基‑2‑氰基‑3‑三氟甲基吡啶、硫代氯甲酸苯酯三者通过一步反应就可以比现有技术明显更高的收率获得阿帕鲁胺，且保持甚至提高了阿帕鲁胺的纯度。基于此发现，经过进一步研究，得到和提出本发明。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及一种制备阿帕鲁胺中间体及阿帕鲁胺的方法。

背景技术

阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)，已经于2019年在中国上市。

其中文化学名为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]-辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰，其化学结构如下结构式所示：

目前合成阿帕鲁胺的方法主要有以下几种：

(1)文献WO2007126765A2首先报道以化合物1为原料，与环丁酮、氰化钠缩合制得苯甲酰胺中间体2；以化合物3为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体4；最后两个中间体在微波促进下制得阿帕鲁胺。该路线需要在酸性条件下使用氰化钠以及硫光气，最后的环合反应采用微波，工业化生产较为困难。

(2)PCT专利WO2016100645简化了阿帕鲁胺的新制备方法，利用3-氟-4-碘苯胺与环丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体2与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶化合物3在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基插入反应得到羧酸酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。路线虽然步骤较短，钯催化的羰基插入反应或格氏交换反应路线成本较高，工艺生产实验条件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺，

(3)专利CN104211683A用TMSCN替代NaCN，避免了剧毒试剂的使用，但在最后一步缩合反应中，采用剧毒试剂硫光气一锅法合成阿帕鲁胺，工艺生产实验条件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺，

(4)专利CN107501237A公开了一种Apalutamide的合成新方法，使用1-氨基环丁甲酸与4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺反应得到4-(1-羧基-环丁氨基)-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺，然后将其与5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶以及硫代光气反应制得阿帕鲁胺产品，工艺路线如下：

相比其他方法，该方法采用1-氨基环丁甲酸作为原料，具有容易精制、能够获得杂质较少的终产品的优势。但是，该方法在由中间体2制备阿帕鲁胺的过程中所采用的二步反应，整体收率非常低，而且反应时间长，同时反应用到硫光气作为反应物之一，而硫光气属于剧毒物质。因此，该方法同样不适于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种适于工业化生产的阿帕鲁胺的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种式(5)所示化合物的制备方法，