[发明专利]鞘氨醇-1-磷酸4受体激动剂及其与真武汤联合在制备治疗慢性肾小球肾炎药物中的应用

说明书

本发明公开了鞘氨醇‑1‑磷酸4受体激动剂及其与真武汤联合在制备治疗慢性肾小球肾炎药物中的应用。本发明首次发现，给予鞘氨醇‑1‑磷酸4受体特异性激动剂后，对于慢性肾小球肾炎的肾功能、病理损伤均有显著的改善作用，各项观察指标均回到或接近正常的状态，抑制了炎症、纤维化的进展，提示S1PR4是开发CGN治疗药物的重要潜在靶点。本发明还发现鞘氨醇‑1‑磷酸4受体特异性激动剂和真武汤联用也可显著改善慢性肾小球肾炎的肾功能、病理损伤。GPCRs家族具有良好的成药性，本发明将有可能为CGN临床治疗提供用药选择，以解决CGN的针对性治疗用药缺失问题，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及鞘氨醇-1-磷酸4受体激动剂及其与真武汤联合在制备治疗慢性肾小球肾炎药物中的应用。

背景技术

慢性肾小球肾炎(CGN)是一种免疫介导的炎症性疾病，其病因通常不明，发病迁延缓慢，最终将发展为严重的肾功能不全和终末期肾病。临床上CGN的诊断是延缓肾功能损伤、肾功能衰竭进展的重要时间节点，绝大多数CGN会发展成为慢性肾脏疾病，是继发慢性肾脏病的重要基础疾病。2020年2月《Lancet》报道，截止2017年，我国罹患CKD的人数已高达1.32亿，占世界人口的9.1％，其中1-2期占世界人口的5.0％，3期占3.9％，4期占0.16％，5期占0.07％。可见绝大部分慢性肾脏病患者为1-3期，而CGN是该时期的重要基础疾病。倘若能将疾病遏制在CGN阶段，将在极大程度上缓解沉重的社会医疗压力和经济负担。因此，发明能够有效延缓慢性肾脏病(CKD)进展到终末期肾脏病(ESRD)阶段的药物一直是临床与科研人员迫切解决的难题。

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是人类基因组编码的最大膜蛋白受体，目前主要分为谷氨酸类受体、视紫红质样受体、黏附类受体、Frizzled/Taste2受体和分泌素受体5类，其家族成员超过800个。GPCRs结合细胞周围环境中的化学物质并激活细胞内的一系列信号通路，参与调控人体内的重要细胞生理过程。GPCRs相关研究在2004及2012年两度获诺贝尔医学生理学奖，目前已明确市场上大约30％的药物都以GPCRs为靶点。

近年来，GPCRs在调控肾脏病理生理过程中的重要作用逐渐被挖掘，例如，柠檬酸循环琥珀酸酯的受体GPR91参与琥珀酸诱导的高血压作用涉及肾素-血管紧张素系统调控，从而影响肾血管性高血压，这一过程与动脉粥样硬化、糖尿病和肾功能衰竭密切相关；激动GPCR19能够影响肾脏脂质代谢并减轻肥胖相关的肾小球疾病，改善肾小球滤过率、肾小管钠重吸收等过程。新近《JASN》报道，敲除Gpr97抑制了AKI诱导的信号蛋白3A(Sema3A)的表达，该信号蛋白可能是肾脏损伤的早期诊断生物标志物；在肾脏足细胞中发现一个新型的GPCR--GPRC5b，GPRC5b在人肾小球病变中的上调，并通过调节信号通路调控肾小球的炎症反应。。由此可见，GPCRs与调控肾脏疾病中的炎症、肾损等病理生理过程关系紧密。提示我们，真武汤可能通过调控肾脏系膜细胞的GPCRs进而影响其炎症进展，从而治疗CGN。

截至目前，临床上对于CGN的治疗主要是通过糖皮质激素抑制炎症，或通过降压药降低肾脏滤过压力等给药方案缓解CGN的症状，尚未有针对治疗的药物。因此，对CGN的发病机制，主要靶点的深入研究，有助于研发治疗CGN的药物。

发明内容

基于GPCRs成药性及研究可行性的考虑，我们调研发现，截至2017年11月，美国或欧盟当局已批准134个GPCRs为靶点的药物。通过实时荧光定量PCR(qRT-PCR)检测分析上述134个GPCRs的mRNA表达差异情况。结果显示，鞘氨醇1-磷酸受体4(Sphingosine1-phosphate receptor 4,S1PR4)在阳离子化牛血清白蛋白(Cationized bovine serumalbumin,C-BSA)诱导CGN模型小鼠肾脏中表达受到抑制。进一步使用该受体的激动剂CYM50260干预后，CGN模型小鼠的肾脏功能及病理有显著改善作用，提示S1PR4是开发CGN治疗药物的重要潜在靶点。