[发明专利]PCSK9抑制剂在制备促进毛发生长产品中的应用

说明书

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶（PCSK9）在促进毛发生长中的作用，以及PCSK9抑制剂在制备治疗脱发性疾病的产品中的应用。其特征在于所述PCSK9抑制剂为PCSK9小分子化合物或PCSK9干扰RNA或PCSK9单克隆抗体或PCSK9模拟肽或PCSK9模拟抗体蛋白或PCSK9反义寡核苷酸或PCSK9疫苗，在制备治疗脱发性疾病的产品中的应用。可进一步开发出系统或外用的PCSK9抑制剂产品，用于治疗脱发性疾病。这些产品疗效显著，不良反应小。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及PCSK9在促进毛发生长中的作用，以及 PCSK9抑制剂在制备治疗脱发性疾病的产品中的应用。

背景技术

斑秃(alopecia areata，AA)是一种非瘢痕性脱发，局部皮肤大体正常。通常情况下为突发的脱发斑，严重时可累及整个头皮，此时称为全秃(alopecia totalis， AT)，当累及包括腋毛、阴毛在内的全身所有毛发时，称为普秃(alopecia universalis，AU)，容易给患者的容貌和心理带来严重的影响。斑秃的病程较长，但预后较好，越早介入治疗，治愈几率越高。目前病因尚未完全明了，自身免疫功能异常或不稳定、神经精神因素被认为是重要相关因素。不少病例发病前有神经精神创伤，如长期焦急、忧虑、悲伤、精神紧张和情绪不安等现象。有时病人在病程中，这些精神因素可使病情迅速加重。斑秃的治愈机率较高，但不同病因引起的斑秃，治愈概率有很大区别。部分斑秃患者，即便没有采取任何治疗措施，也可以自然痊愈，还有部分斑秃患者持续数年的治疗，也仅能维持病情不再发展。米诺地尔是一种治疗斑秃常见的外用药物，可促进皮肤血管扩张、改善局部血液循环、促进毛发生长。严重斑秃常用的糖皮质激素，主要包括泼尼松龙、复方倍他米松等等，可以口服、外用或皮内注射。对于不适用糖皮质激素类药物的患者，可采用免疫抑制剂治疗，常见的药物有环孢素、甲氨蝶呤。糖皮质激素和免疫抑制剂副作用多。

雄激素源性秃发(AGA)是一种雄激素依赖性的遗传性毛发脱落，是常见病、多发病。多为20～30岁左右的男性发病。脱发主要在头顶部，多先从前额两侧发际开始，也有自顶部开始者。脱发区逐渐向上扩延，头发也渐变得稀少纤细，终而头顶部头发大部或全部脱落，但枕后及双侧颞上方头发依存，呈马蹄形外观，此带形区内头发保持正常。脱发处皮肤光亮，毛孔缩小或残留少许细软毳毛。脱发的速度、范围和严重程度，受遗传和个体影响。一般30岁左右发展最快，严重全秃者少见。女性多为发生于头顶的弥漫性脱发，头顶头发变稀疏。我国流行病学调查显示男性雄激素性脱发患病率为21.3％，女性为6.0％。雄激素性脱发的病因及发病机制尚不明确，一般认为雄激素及其受体在本病的发生中起关键作用，Ⅱ型5a-还原酶是其发病的重要因素。正常生理状态下，雄激素在体内对毛发的生长发育起一定的刺激促进作用，但在某些特定部位能诱导毛发脱失；睾酮是体内主要的雄激素，它经5a-还原酶转化为二氢睾酮，后者可引起终毛向毳毛转变，最终导致脱发。目前尚无理想治疗方法，全身及局部治疗可参照其他脱发性疾病处理。雄激素性秃发是脱发性疾病难治的类型，该病的动物模型通常作为脱发性疾病的代表模型。由于雄激素在发病中起很大作用，因而近年来的新治疗方法企图通过抗雄激素的效应来终止毛囊的变小。米诺地尔是一种非特异性治疗脱发的药物，是FDA批准用于治疗脱发的一线外用药物，但使用过程中可能引起面部和四肢多毛症，停用后治疗效果逐渐消失。非那雄胺是一种Ⅱ型 5a-还原酶选择性抑制剂，FDA批准口服非那雄胺用于治疗雄激素性脱发，可持续改善头发的生长情况，但非那雄胺存在引起性功能异常，精子一过性减少和男性乳房发育异常等不良反应，在动物实验中发现有致畸作用，故不宜用于小儿和育龄妇女。西咪替丁需连服5个月或更久，副作用为男性乳房发育、阳痿、性欲降低等。口服避孕药：主要有的索高诺酮、左炔诺孕酮(左旋甲基炔诺孕酮)、炔诺孕酮、炔诺酮、诺孕酯(肟炔诺酯)、双酯炔诺醇和醋炔诺酮等。常用来治疗女性AGA，治疗6～12个月后头发会有所改善。

抗肿瘤药物引起的脱发是最常见的生长期秃发，抗肿瘤药物在消除迅速分裂的癌细胞的同时，也攻击毛囊四周迅速分裂的细胞引起脱发。