[发明专利]一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法

权利要求书

1.一种制备愈创吡啶型倍半萜类生物碱的方法，其特征在于，按下列步骤进行：

a、将原料香茅醇溶于二氯甲烷，温度0℃下加入三苯基膦，5min后加入咪唑，30min后分批次缓慢加入碘，室温反应5h，加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭，蒸干二氯甲烷，加入石油醚，打浆，抽滤，滤液蒸干纯化得到化合物1名称为(S)-8-碘-2，6-二甲基辛-2-烯；

b、将步骤a得到的化合物1加入四氢呋喃中，温度0℃下缓慢加入叔丁醇钾反应过夜，再加入饱和氯化铵淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物2名称为(S)-3，7-二甲基辛二烯-1，6-二烯，又称香茅烯；

c、将二氧化硒，过氧叔丁醇70％水溶液，溶于600mL二氯甲烷，室温反应30分钟，再加入步骤b得到的化合物2混合，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物3名称为(S，E)-2，6-二甲基辛基-2，7-二烯-1-醇；

d、将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶加入二氯甲烷中，温度-20℃下依次加入钛酸四异丙酯和D-酒石酸二异丙酯，20分钟后加入步骤c得到的化合物3，降温至-50℃，加入过氧叔丁醇的甲苯溶液，后升温至-20℃，2小时后 加入浓度为10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩、纯化、得到化合物4名称为((2R，3R)-2-甲基-3-((S)-3-甲基戊-4-烯-1-基)氧化乙烯-2-基)甲醇；

e、将步骤d得到的化合物4加入四氢呋喃中，温度0℃，氩气保护下，缓慢滴加1M的2-甲基烯丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，反应2小时，加入饱和氯化铵，经萃取，浓缩，纯化得到化合物5名称为(2S，3R，6S)-2,6-二甲基-3-(2-甲基烯丙基)辛-7-烯-1,2-二醇；

f、将步骤e得到的化合物5溶于丙酮中，加入对甲基苯磺酸，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化学物6名称为(S)-4-((4R，7S)-2,7-二甲基壬-1,8-二烯-4-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环；

g、将步骤f得到的化合物6溶于二氯甲烷中，氩气保护下，加入格拉布第二代催化剂，加热回流，反应2小时，经浓缩，纯化得到化合物7名称为(S)-4-((1R，5S)-3,5-二甲基环庚-3-烯-1-基)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环；

h、将二氧化硒、过氧叔丁醇，溶于二氯甲烷中，室温反应30分钟，加入步骤g得到的化合物7，继续反应2小时，加入饱和硫代硫酸钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8名称为((3S，6R)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚-1-烯-1-基)甲醇；

i、将4A分子筛、氢化钙、100-200目硅胶加入二氯甲烷中，温度-20℃下加入钛酸四异丙酯、D-酒石酸二异丙酯，20分钟后加入步骤h得到的化合物8，降温至-50℃，加入过氧叔丁醇，后升温至-20℃，2小时后 加入10％酒石酸水溶液淬灭，5％氢氧化钠萃取，后饱和碳酸氢钠萃取，经浓缩、纯化、得到化合物9名称为((1R，3R，6S，7R)-6-甲基-3-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-基)-8-环庚烷[5.1.0]辛烷-1-基)甲醇；

j、将步骤i得到的化合物9加入四氢呋喃中，温度0℃，氩气保护下，缓慢滴加1M烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，反应2小时，加入饱和氯化铵淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物10名称为(1R，2S，3S，6R)-2-烯丙基-1-(羟甲基)-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-醇；

k、将步骤j得到的化合物10溶于体积比10:1的四氢呋喃:H₂O中，加入高碘酸钠，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物11名称为(2S，3S，6R)-2-烯丙基-3-甲基-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮；

l、将步骤k得到的化合物11溶于二氯甲烷中，氩气保护下，依次加入异丙烯基硼酸频哪醇酯，格拉布第二代催化剂，加热回流，反应2小时，经萃取，浓缩，纯化得到化合物12为名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)丁基-2-烯-1-基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)环庚烷-1-酮；

m、将步骤l得到的化合物12溶于体积比10:1的四氢呋喃:H₂O中，加入过硼酸钠四水合物，室温反应15分钟，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物13名称为(2S，3S，6R)-3-甲基-2-(3-氧代丁基)-6-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环庚烷-1-酮；

n、将步骤m得到的化合物13溶于无水乙醇中，依次加入醋酸铵和醋酸铜，室温反应过夜，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到化合物14名称为(5S，8R)-2,5-二甲基-8-((S)-2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶；

o、将步骤n得到的化合物14溶于体积比1:1的四氢呋喃:3M HCl中，室温反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15名称为(S)-2-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)丙烷-1,2-二醇；

p、将步骤o得到的化合物15溶于体积比10:1的四氢呋喃:H₂O中，加入高碘酸钠，室温反应1小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16名称为1-((5S，8R)-2,5-二甲基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-8-基)乙烷-1-酮；

q、将步骤p得到的化合物16溶于体积比10:1的四氢呋喃:H₂O中，加入氢氧化钾，加热回流，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、结晶得到一枝蒿碱D

r、将纳斯特试剂溶于四氢呋喃中，温度0℃下加入四氯化钛，10分钟后，加入步骤q得到的化合物16，反应2小时，加入碳酸氢钠淬灭，经萃取，浓缩，纯化得到依兰香碱