[发明专利]化合物25-HL在制备治疗皮肤损伤的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物25‑HL在制备治疗皮肤损伤的药物中的应用，属于生物技术领域。本发明发现了化合物25‑HL(25‑hydroxylanosterol)可导致皮肤创伤中的巨噬细胞M1样极化减弱，并伴随着向M2样表型的极化增强，即可以促使炎症向修复表型转化，同时，25‑HL上调的相关基因的表达可以促进上皮形成、血管生成和肌成纤维细胞诱导的伤口收缩来加速表皮和真皮的愈合，促进组织修复。因此，化合物25‑HL具有促进伤口愈合的作用，可用于制备治疗皮肤损伤的药物。本发明为治疗皮肤损伤提供了新的药物。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及化合物25-HL在制备治疗皮肤损伤的药物中的应用。

背景技术

伤口修复是一个复杂的、受机体高度调控的生理生化过程。包括三个主要的阶段，炎症反应阶段、细胞增殖阶段和组织重塑阶段。它是高度协调、有序、整合和网络化的过程。整个伤口的愈合过程都伴随着炎症反应，而不单单是发生于伤口愈合的初始阶段。炎症反应太强和太弱都不利于伤口的修复。所以，患者较强的免疫抵抗力对伤口组织修复的效果和质量至关重要。淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞按照一定的顺序在伤口修复的不同阶段出现，它们都是参与伤口组织修复的炎症过程的重要细胞。

已证明SREBP通过产生胆固醇途径中间体、胆固醇本身和胆固醇衍生的氧甾醇对免疫细胞产生影响。前述机制的一个共同方面是甾醇通过改变影响信号或应激反应的膜脂质组成或通过结合特定细胞受体来介导SREBP对免疫功能的影响。最近研究显示SREBP2与SCAP和NLRP3形成三价复合物，该复合物主要依赖于其内质网到高尔基体的易位以实现最佳炎症小体组装，以调节炎症因子的活化和白细胞介素-1(IL-1)的产生。巨噬细胞中SREBP活性的抑制导致某些编码蛋白质的基因表达增加，这些蛋白质通过作用于内皮细胞和肌成纤维细胞并可能通过额外的机制来促进炎症修复。局部抑制SREBP活性可以加速稳态和慢性炎症条件下的伤口愈合。通过促进上皮形成、血管生成和肌成纤维细胞诱导的伤口收缩来加速表皮和真皮的愈合，这是通过一种转录机制起作用的，该机制独立于其在胆固醇代谢中的作用。

白桦脂醇(Betulin)是目前已知的SREBP一种抑制剂。白桦脂醇的分子式是：C₃₀H₅₀O₂，在C3和C28位置具有五环结构和羟基，主要存在于灌木和树木中，是桦树树皮的主要提取物(高达干重的30％)。白桦脂醇能够通过结合SCAP，促进SCAP与Insig的相互结合作用，特异性抑制SCAP-SREBP2活化，从而导致SREBP在内质网上滞留，阻断SREBP的成熟，下调胆固醇和脂肪酸的合成基因，从而降低细胞脂质水平。白桦醇能有效地降低内源性n-SREBP-1和n-SREBP-2，它在不激活LXR的情况下抑制SREBP活性。同时，白桦素不加速HMGCR的降解。白桦醇降低胆固醇和TG水平并增加胰岛素敏感性改善高血脂症，它还可预防LDLR基因敲除小鼠的动脉粥样硬化，同时具有广泛的抗肿瘤效果，此外，因为局部抑制SREBP活性可以加速稳态和慢性炎症条件下的伤口愈合，故白桦脂醇也是加速伤口愈合的有效药物。

发明内容

本发明的目的在于提供化合物25-HL在制备治疗皮肤损伤的药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明通过对比对照组与经过25-HL处理的小鼠皮肤伤口的愈合速度、皮肤伤口组织学分析、皮肤伤口免疫组织化学分析、伤口组织的基因表达情况分析等方面确定了25-HL对SREBP活性的抑制可加速皮肤伤口愈合。25-HL可导致皮肤创伤中巨噬细胞M1样极化减弱，并伴随着向M2样表型的极化增强，即可以促使炎症向修复表型转化，同时经25-HL处理可上调某些基因的表达促进上皮形成、血管生成和肌成纤维细胞诱导的伤口收缩来加速表皮和真皮的愈合，促进组织修复。因此，所述的化合物25-HL或其药学上可接受的盐或酯可用于制备治疗皮肤损伤的药物。

所述的化合物25-HL(25-hydroxylanosterol)为羊毛甾醇(lanosterol)的衍生物，其是一种新的SREBP的抑制剂，其结构式如下：