[发明专利]一种腺苷酸激酶激活剂及其在创伤性应激障碍方面的应用

说明书

本发明涉及式（）所示的达玛烷类化合物，其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中所示的含义，其是腺苷酸激酶的激活剂，能被应用于中枢能量代谢障碍的病理生理过程，改善脑能量代谢，预防和/或治疗创伤性应激障碍。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，目的是找到有价值性质的化合物，特别是能用于制备药物的那些化合物。

我们从天然产物中出人意料地发现个别达玛烷类化合物与腺苷酸激酶有直接的相互作用，可激活腺苷酸激酶的活性，特别适用于能量代谢旺盛的中枢神经系统以及处于能量代谢障碍的病理生理状态，可应用于中枢创伤性应激障碍的预防和/或治疗。

具体而言，它是腺苷酸激酶的激活剂。

背景技术

腺苷酸激酶(Adenylate Kinase)为生物体内普遍存在的一种单体酶，是一个含双结构域，不含二硫键的单体小蛋白质，存在于组织细胞的胞浆和线粒体中，是已发现的最小激酶。腺苷酸激酶的主要作用是保持胞内腺苷酸的动态平衡，催化可逆反应：NTP+AMP＝NDP+ADP(N＝A、G)。作为一种蛋白激酶，腺苷酸激酶在生物体处于低能量水平时，催化AMP生成ADP；生成的ADP通过氧化磷酸化，被氧化成体内能量的直接供应者ATP，维持胞内ATP、ADP和AMP含量的稳定，以保证生命活动的正常运转[Russell PJ,et al.Journal of BiologyChemistry,1974,249:1874～1879；赖秋安，等.生物化学与生物物理进展，2001，28(4)：444～446]。

创伤性应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指突发性、威胁性或灾难性的生活事件给受害者、受灾者以及救援者带来了严重的心理创伤，导致个体延迟出现和长期存在各种精神障碍。短期临床表现以再度体验创伤、情感麻木及警觉性增高为特征，而长期临床表现以与抑郁症和焦虑障碍共病为特征[王志阳，等.上海精神医学，2006，18(6)：372～374]。除此之外，不断增加的证据表明：睡眠障碍也是PTSD的核心症状，70-90％的PTSD患者存在严重的睡眠问题，包括：梦魇、失眠、睡眠呼吸暂停以及周期性肢体运动[Spoormaker VI and Montgomery P.Sleep Medicine Reviews,2008,12:169～184；Maher MJ,et al.CNS drugs,2006,20:567～590]。

众所周知，睡眠在脑能量代谢的恢复中扮演着极其重要的作用。睡眠剥夺严重威胁脑能量储备的稳态维持，导致脑糖原、ATP以及磷酸肌酸等能量储备水平下降，诱发能量代谢障碍[Kunz D and Herrmann WM.Comprehensive Psychiatry,2000,41:104～115；Mamelak M.Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology,1997,10:29～32]。腺苷酸激酶有维持胞内腺苷酸动态平衡的作用，引出了增强腺苷酸激酶的活性可以缓解睡眠障碍患者脑能量代谢障碍的合理期待。预期腺苷酸激酶激活剂可改善PTSD患者的脑部能量代谢，拮抗PTSD患者睡眠障碍进一步诱发的神经退行性病变，从而预防PTSD患者可能出现的长期临床表现。

在本申请说明书中更详细地描述了以下结构，这些结构在本领域是已知的，并进入国家药品标准目录(中国食品药品检定院)，可从试剂公司购买获得。然而它们从未被描述为腺苷酸激酶激活剂。

达玛烷-24-烯-3,12,20-三醇(Dammar-24-ene-3,12,20-triol)

发明内容

本发明涉及式(I)所示的达玛烷类化合物，其中R1、R2和R3均为羟基，R4为氢基[式(II)]。式(II)化学命名：达玛烷-24-烯-3,12,20-三醇。生物膜层干涉技术(BLI)和等温滴定量热技术(ITC)分析显示：式(II)与腺苷酸激酶有直接的相互作用。