[发明专利]一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑羟基哌啶的合成方法，属于有机合成技术领域。本方法以3‑羟基哌啶为起始原料，使用优选得硅保护试剂选择性保护羟基，然后在弱碱性条件下，和卤代苄反应，最后，在酸性条件下脱保护得到N‑苄基‑3‑羟基哌啶盐酸盐，经碱性游离得到N‑苄基‑3‑羟基哌啶。本发明的合成方法原料和试剂廉价易得，反应条件温和，操作简便，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，特别涉及一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法。

背景技术

本发明对于背景技术的描述与本发明相关的相关技术，仅仅是用于说明和便于理解本发明的内容，不应理解为申请人明确认为或推定申请人认为是本发明在首次提出申请的申请日的现有技术。

N-苄基-3-羟基哌啶是合成贝尼地平的重要中间体，其通常由3-羟基哌啶在碱性条件下和卤代苄反应生成。由于卤代苄和3-羟基哌啶中的仲胺基和羟基均能发生反应，得到的产物和副产物理化性质相近，难于提纯，产率低至不足60％，难于工业化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法。首先使用硅试剂选择性保护羟基，然后在碱性条件下与卤代苄反应后脱去硅醚保护既得产物。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种N-苄基-3-羟基哌啶的合成方法，包括以下步骤：

第一步，将3-羟基哌啶溶于有机溶剂中，在弱碱性条件下，加入硅保护试剂，室温下，选择性保护羟基；

第二步，将上述第一步所得中间体溶于有机溶剂中，在弱碱性条件下，加入卤代苄，升温至70--90℃反应，生成3位羟基被保护的N-苄基哌啶；

第三步，将上述第二步所得中间体溶于有机溶剂中，在氯化氢作用下，羟基脱保护得到N-苄基-3-羟基哌啶盐酸盐，经碱性游离得N-苄基-3-羟基哌啶。

作为一种优选的实施方式，所述第一步中，有机溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃或乙酸乙酯。

作为一种优选的实施方式，所述第一步中，碱为三乙胺、三甲胺、吡啶或二异丙基乙基胺。

作为一种优选的实施方式，所述第一步中，硅保护试剂为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)、叔丁基二苯基氯化硅烷(TBDPSCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、三氟甲磺酸三乙基硅酯(TESOTf)、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBDMSOTf)、三氟甲磺酸叔丁基二苯基硅酯(TBDPSOTf)或三氟甲磺酸三异丙基硅酯(TIPSOTf)。

作为一种优选的实施方式，所述第一步中，硅保护试剂为三乙基氯硅烷(TESCl)或叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)。

作为一种优选的实施方式，所述第二步中，有机溶剂为异丙醇、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺。

作为一种优选的实施方式，所述第二步中，碱为碳酸钠或碳酸钾。

作为一种优选的实施方式，所述第二步中，卤代苄为氯化苄或溴化苄。

作为一种优选的实施方式，所述第三步中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲苯。

作为一种优选的实施方式，所述第三步中，游离碱为碳酸钠或碳酸钾。采用上述技术方案本发明得到的有益效果为：以3-羟基哌啶为起始原料，使用优选得硅保护试剂选择性保护羟基，然后在弱碱性条件下，和卤代苄反应，最后，在酸性条件下脱保护得到N-苄基-3-羟基哌啶盐酸盐，经碱性游离得到N-苄基-3-羟基哌啶，在盐酸溶液中，硅醚键断裂，同时生成目标产物的盐酸盐，经碱性游离得产品，操作简便，收率高。

附图说明