[发明专利]一种治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物组合物

说明书

本发明公开了一种治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物组合物，属于医药技术领域。所述药物组合物有效成分为奥希替尼和囊性纤维化跨膜传导调节因子激动剂，奥希替尼与CFTR激动剂联合，对TKIs耐药的多种NSCLC细胞的抑制率显著高于单独用药，两者联合用药对TKIs耐药的多种NSCLC细胞具有协同抑制作用。本发明的实验结果为奥希替尼联合CFTR激动剂的临床联合用药及治疗TKIs耐药的NSCLC的有效方案提供了理论依据，在医药学领域有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物组合物及其应用。

背景技术

肺癌是我国发生率及死亡率均排首位的恶性肿瘤。表皮生长因子受体(Epidermalgrowth factor receptor,EGFR)突变在许多非小细胞肺癌(Non-small cell lungcancer,NSCLC)中被检测出，约占肺腺癌的15-40％。靶向EGFR突变肺癌的药物成为肺癌治疗过程中的重要手段。酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)是一种小分子抑制剂，通过与ATP竞争EGFR胞内酪氨酸激酶催化位点阻断EGFR的激酶活性，从而抑制肺癌细胞的恶性增殖。

然而，大量的临床数据和实验数据表明，经过EGRF-TKIs治疗后，多数患者会出现获得性耐药。研究表明，获得性T790M突变是晚期EGFR突变患者中最常见的耐药原因，多数患者在一线使用EGFR-TKIs后出现T790M突变。目前，已有多种EGFR突变选择性EGFR-TKIs被开发，以治疗因T790M突变而产生获得性耐药的患者，如奥希替尼。奥希替尼(Osimertinib)为第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，分子式为C₂₈H₃₃N₇O₂，结构式如下：

然而，尽管患者初始反应较好，但是接受第三代EGFR-TKI治疗的患者仍会产生获得性耐药。

针对第三代TKIs的耐药性，目前已经发现的继发耐药机制主要包括以下四个方面：(1)次级突变产生。研究发现，T790M突变是第一、二代TKIs产生耐药性的重要原因。EGFR基因的次级突变也是导致第三代TKIs(如奥希替尼)耐药的重要原因，目前发现的潜在耐药突变位点有C797S、L718、G796、L792等；(2)其他信号通路的代偿型激活。EGFR-TKIs阻断肿瘤细胞的EGFR通路，从而抑制肿瘤细胞的异常增殖。研究发现，旁路通路的代偿性激活会引起继发性耐药。例如，MET基因扩增使AKT异常激活，促进下游mTOR通路的激活，从而促进肿瘤细胞的增殖。此外，HER2的异常上调、AXL通路的代偿性激活、IGF1R介导的AKT激活也在第三代TKIs继发性耐药中发挥重要的作用；(3)EGFR-TKIs介导的细胞凋亡通路抑制；(4)小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC)的转化。

然而，虽然多种耐药机制已经被发现，但大约三分之一的病例中产生第三代TKIs的继发耐药性机制仍不明确。由于单一用药使人体对特定药物产生耐药性的概率较大，疗效不理想，故临床上常采用抗肿瘤药物与抗体、抑制剂、增敏剂等进行联合化疗，减小化疗药物毒副作用，增加药物抗肿瘤效果。至今为止，没有关于奥希替尼和CFTR激动剂联合用于治疗非小细胞肺癌的研究报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物组合物，以解决现有技术中存在的非小细胞肺癌患者在治疗过程中出现的疗效欠佳和耐药性等问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

奥希替尼和囊性纤维化跨膜传导调节因子激动剂联合在制备治疗酪氨酸激酶抑制剂耐药的非小细胞肺癌的药物中的应用。