[发明专利]一种阿维巴坦钠中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿维巴坦钠中间体的合成方法，属于药物合成领域。本发明的合成方法在第一步反应中使用碱为二（三甲基硅基）氨基锂）四氢呋喃溶液，反应为均相反应；在第三步成环反应中使用碱为氨水，无二氧化碳气体放出，避免反应二氧化碳气体放出导致的反应液溢出；在第四步拆分的后处理中用甲基叔丁醚洗涤产品，减少产品溶解。该方法避开了原有技术非均相反应，反应二氧化碳气体放出容易导致反应液溢出等缺陷。该方法反应操作方便，安全性高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿维巴坦钠中间体的合成方法。

背景技术

阿维巴坦钠(Avibactam，, NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生的特点。

近年来国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近年来的抗生素在医院的销售占比并未下降.与此同时“限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酰胺酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维巴坦钠的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。

化合物1为合成阿维巴坦钠的重要中间体，结构式如下：

1

化合物1文献合成路线以N-Boc-L-焦谷氨酸乙酯或苄酯为起始原料，经过开环，亲核取代，脱Boc, 环化，还原并拆分得到。

在第一步开环反应中使用氢化钠或叔丁醇钾等强碱，采用非均相反应，不利于传质，传热；在第三步成环反应中使用碳酸氢钾作为碱中和甲磺酸会有二氧化碳气体放出，容易导致反应体系溢出；在第四步拆分的后处理使用乙酸乙酯洗涤会溶解部分产品。例如：US2012323010 A1, EP 2657234 A1, CN 103649051 A,CN 106699756 A;

此外，专利CN 108822014 A以碳酸盐作为碱进行反应，由于其碱性弱，需要加热至50度，且反应时间长达21小时，在工业化放大生产时，容易产生难于控制的气体，降低了工业化生产安全性，增大反应后处理难度。

此外，专利CN 110590618 A以氢氧化锂或氢氧化镁作为碱进行反应，由于其碱性弱，仍然需要加热至30度，并且为非均相反应。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种阿维巴坦钠中间体的合成方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案。

一种阿维巴坦钠中间体的合成方法，其特征在于，合成路线为：

上述阿维巴坦钠中间体的合成方法，具体包括如下步骤：

第一步反应使用碱为二（三甲基硅基）氨基锂）四氢呋喃溶液，反应为均相反应。

第三步成环反应中使用碱为氨水，无二氧化碳气体放出，避免反应二氧化碳气体放出导致的反应液溢出。

第四步拆分的后处理中用甲基叔丁醚洗涤产品，避免产物溶解。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述，以下实施例仅示例本发明，不应该理解为以任何方式限定本发明的范围，本领域的普通技术人员无创新性的其它实施例，都属于本发明的保护范围。

实施例：化合物1的制备

1. J003-2的制备: