[发明专利]一种靶向FAP的双氧水响应的前药及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种靶向FAP的双氧水响应的前药及其制备方法与应用。该前药主要包括三部分，包括靶向FAP的单元(甘氨酰‑2‑氰基吡咯烷类化合物)、肿瘤内高表达双氧水响应单元、抗肿瘤药物单元。制备方法为：首先将双氧水响应部分通过酰胺基连接到抗肿瘤药物，随后将靶向FAP的单元连接到双氧水响应单元修饰的抗肿瘤药物。所述靶向FAP的双氧水响应的前药利用靶向FAP的功能将该前药有效的富集在肿瘤部位，肿瘤内高表达的双氧水能将缩硫酮键打断，释放出抗肿瘤药物，实现抗肿瘤功能。该前药不仅能提高抗肿瘤药物在肿瘤内的富集量，且能在肿瘤内高表达的双氧水刺激下，将抗肿瘤药物释放到肿瘤内，实现抗肿瘤功能。

技术领域

本发明属于前药制备技术领域，尤其是涉及一种靶向FAP的双氧水响应的前药及其制备方法与应用。

背景技术

目前恶性肿瘤是造成全世界人类死亡的主要原因之一，已经成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一类重大疾病。目前治疗手段主要包括传统的手术、化疗和放疗以及新兴的免疫治疗等。这些治疗方法往往都需要辅以治疗试剂，而大多治疗试剂均为小分子试剂，代谢速度快，且非特异性分布，不仅副作用大，且难以有效、特异性的富集在肿瘤部位。因此，如何将这些辅助治疗试剂精准、高效的富集在肿瘤部位仍然面临着诸多挑战。连接具有靶向单元的抗体等方法，通过抗体等的靶向性，将试剂特异性靶向递送到肿瘤区域，是提高治疗试剂在肿瘤区域富集的主要方法。但是这种方法还存在着一些问题，如抗体分子量过大，不仅给连接小分子药物带来困难，而且还有可能抑制小分子药物的功能。因此，设计开发新型的小分子药物递送系统是目前仍然需要解决的问题。

肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)是肿瘤微环境重要的基质细胞，和肿瘤细胞的迁移、增值以及存活息息相关。而CAFs高表达一种成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)，这种蛋白在正常组织不表达，是肿瘤微环境的特异性标志物。因此，靶向FAP的肿瘤治疗已经引起了广泛的关注。目前已经开发了多种靶向FAP的抗肿瘤试剂(专利号：201910425487.0)或者影像试剂(专利号：201880083520.X)。但是化疗药物或者成像试剂连接到靶向FAP试剂时，化疗药物或者FAP抑制剂的功能因为结构变化而失去了治疗功能。因此，构建新的靶向FAP，且能保持独立药效的前药具有重要的意义。

发明内容

基于现有技术中缺乏靶向FAP且能保持独立药效的前药的技术现状，本发明提供一种靶向FAP的双氧水响应的前药及其制备方法与应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明首先提供一种靶向FAP的双氧水响应的前药，其结构式如下：

其中，R₃为抗肿瘤药物单元。

所述靶向FAP的双氧水响应的前药包括三部分，分别为药物基团部分，响应基团部分以及FAP靶向基团部分，各部分分别示意如下所示。

其中，FAP靶向基团为靶向FAP的单元，具体为甘氨酰-2-氰基吡咯烷类化合物，响应基团为肿瘤内高表达双氧水响应单元，药物基团为抗肿瘤药物单元。

在本发明的一个实施方式中，所述抗肿瘤药物选自拉罗替尼、吉非替尼、阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱中的一种或几种。

本发明还提供靶向FAP的双氧水响应的前药的制备方法，由带有主动靶向FAP基团的物质与抗肿瘤药物通过含有双氧水响应连接基的物质，发生酰胺反应和酯化反应共价键合而得到。

在本发明的一个实施方式中，所述带有主动靶向FAP基团的物质(称之为FAPI)结构如下：

上述结构的带有主动靶向FAP基团的物质即为甘氨酰-2-氰基吡咯烷类化合物。