[发明专利]一种丁二酸酐的精制方法

说明书

本发明提供了一种丁二酸酐的精制方法，包括以下步骤：S1)将丁二酸酐粗品在丙酮或乙酸乙酯中加热回流溶清，热滤后冷却析出固体，离心，得到第一次精制的丁二酸酐；S2)将第一次精制的丁二酸酐在甲基叔丁基醚中打浆、析晶、离心、干燥后得到丁二酸酐纯品。本发明通过特定的参数及反应步骤，有效控制了丁二酸酐中的基因杂质A，满足药品一致性评价对于基因杂质的控制及内毒素要求。

技术领域

本发明涉及技术领域，尤其涉及一种丁二酸酐的精制方法。

背景技术

丁二酸酐又名琥珀酸酐，是合成其他有机物的中间体，主要通过化学合成获得，合成线路较多：

比如顺酐直接催化加氢法：顺酐在钯-氧化铝(或铜的钼酸盐)催化剂存在下，于160℃、5.8MPa下加氢制得丁二酸酐。该方法制备的丁二酸酐存在一定量杂质，如顺丁烯二酸酐，顺丁烯二酸酐具有遗传毒性，在药品生产时需严格控制其含量。

还有丁二酸脱水法：丁二酸加热到260℃以上，或加入一定量的四氢萘和甲苯，同时加热到200℃以上，即可脱水生成丁二酸酐，或将丁二酸和三氯氧磷加热回流，使氯化氢气体逸尽，然后减压蒸馏，收集160-165℃(5.33kPa)馏分，冷却后即得白色块状的丁二酸酐。该方法制备的丁二酸酐存在一定量杂质，如顺丁烯二酸酐、1，4-丁内脂。

随着国家仿制药品一致性评价的开展，对于一致性评价药品中涉及的原辅料等都有着严格的要求，尤其是基因杂质、元素杂质等。丁二酸酐作为催化剂被应用到药品的反应中，其来源主要是化工企业，在其合成过程中会引入化学试剂及杂质反应物，目前市场无符合药用要求的丁二酸酐。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种丁二酸酐的精制方法，具有较高的收率和纯度。

为达到上述目的，本发明提供了一种丁二酸酐的精制方法，包括以下步骤：

S1)将丁二酸酐粗品在丙酮或乙酸乙酯中加热回流溶清，热滤后冷却析出固体，离心，得到第一次精制的丁二酸酐；

S2)将第一次精制的丁二酸酐在甲基叔丁基醚中打浆、析晶、离心、干燥后得到丁二酸酐纯品。

本发明通过特定溶剂对丁二酸酐进行二次精制，控制了杂质含量，提升了丁二酸酐含量。

本发明优选的，所述丁二酸酐粗品与丙酮、甲基叔丁基醚的比例为1：1.0～3.0：1～12；更优选为1：1.0～1.5：4～5；进一步优选为1：1.0～1.2：4～4.8。

在本发明的一些具体实施例中，所述丁二酸酐粗品与丙酮、甲基叔丁基醚的比例为1:1.2:4.8，或1:1:4，或1:2:8，或1:3:12。

本发明优选的，所述丁二酸酐粗品与乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的比例为1：2～3：0.4～0.5。

在本发明的一些具体实施例中，所述丁二酸酐粗品与乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的比例为1:2:0.4。

本发明优选的，所述加热回流溶清的温度为50～60℃。

本发明优选的，所述冷却析出固体的温度为0±5℃。

本发明优选的，所述冷却析出固体的时间为2±0.5h。

本发明优选的，所述打浆的温度为20±5℃。

本发明优选的，所述打浆的时间为0.5～1h。

本发明优选的，所述析晶的温度为-5～-15℃。

本发明优选的，所述干燥的温度为35～40℃。

本发明优选的，所述干燥的真空度为≤-0.09MPa。