[发明专利]一种吉美嘧啶中间体化合物

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吉美嘧啶中间体化合物。本发明以2‑(1‑甲氧基亚乙基)丙二腈、原甲酸三乙酯为起始物料反应得吉美嘧啶新中间体化合物。同时本发明提供了该新中间体化合物用于制备吉美嘧啶关键中间体3‑氰基‑4‑甲氧基‑2(1H)‑吡啶酮的方法。本发明提供的新中间体合成方法简单，以该新中间体制备吉美嘧啶合成路线短，收率高，反应条件温和，工艺稳定，适合大量的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种吉美嘧啶中间体化合物。

背景技术

吉美嘧啶(Gimeracil，CDHP)，系5-氯-4-羟基-2(1H)-吡啶酮的通用名称，是日本Taiho药品工业株式会社于1999年3月上市的口服抗肿瘤药Cefecone(吉美嘧啶，替加氟，奥替拉西钾的组成摩尔比为1:0.4:1)的组分之一。替加氟是5-氟尿嘧啶的前药，口服吸收效果好，并在肝内逐渐转化为5-氟尿嘧啶，但5-氟尿嘧啶在体内极不稳定，易被肿瘤组织和正常器官产生的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)快速降解失活。吉美嘧啶是一种DPD的可逆竞争性抑制剂，能高效抑制肿瘤组织中DPD，从而减慢5-氟尿嘧啶的分解速度，较长时间维持了5-氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组织中的浓度，延长5-氟尿嘧啶的作用持续时间，从而增强了抗肿瘤活性，所以将5-氯-2,4-二羟基吡啶与替加氟联用能明显提高药物疗效。Cefecone最初主要用来治疗肠癌和直肠癌，目前被认为是治疗晚期胃癌很有市场的抗肿瘤药之一。其中吉美嘧啶化学结构式为：

目前报道的关于吉美嘧啶的合成工艺主要有以下几种：

文献Rec.Tray.Chim.,1953,72(2):285-295以4-硝基吡啶-N-氧化物为原料，经氯代、胺解、亲核取代、Sandmeyer反应、氯代、亲核取代、酸解等7步反应而得，总收率12％。但该工艺操作繁琐，过程复杂，且前两步反应杂质较多，收率较低，且没有给出有效的精制方法，不适合工业化放大生产。具体合成路线如下：

文献Rec.Tray.Chim.,1953,72(8):853-858通过得到3-氯-2,4-二羟基吡啶之后进行氯化水解，总收率26％。但该路线用到极为苛刻的封管反应条件，而且所用的氢溴酸是易腐蚀实验设备的试剂，使得该路线难以实现工业化生产。具体合成路线如下：

文献Rec.Tray.Chim.,1953,73(4):704-708先得到2,4-二羟基吡啶之后再进行氯化水解，总收率25％，同样需要用到封管反应。具体合成路线如下：

日本专利特开平5-39241号公报由丙二酰氯为原料经3步反应得到吉莫斯特，该路线由于在中间体α,β-不饱和酮酸酯衍生物的合成原料的操作和反应条件上也或多或少地存在一些问题，使得该路线难以实现工业化生产。具体合成路线如下：

中国专利申请CN101107230A同族(WO2006080339、EP1842847)通过氯磺酸氯代后制得关键起始物料5-氯-1,3-二噁英-4-酮衍生物后与乙烯酮缩二乙醇衍生物反应得吡喃酮衍生物，最后用酸处理后再与氨反应进行环变换制得吉美嘧啶(以5-氯-2,2-二甲基-1,3-二噁英-4-酮计，总计收率为29.4％；以2,2-环己基-5-氯-1,3-二噁英-4-酮计，收率为53.3～72.4％)。但该路线起始物料需要自行制备，使得收率进一步降低，同时相关物料不易获得，生产成本较高，较难工业化放大生产。具体合成路线如下：

文献J.Chem.Res.,2018,Vol.42,January,33-34以2,4-二甲氧基吡啶为起始物料，先经NCS氯代后，在水解，进而脱氯制得目标产品。具体合成路线如下：