[发明专利]一种2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯、2-氨基,2-氰基乙酸及其合成工艺

说明书

本发明公开了一种2‑氨基,2‑氰基乙酸甲酯/乙酯的合成工艺，包括：液体的2‑亚硝基,2‑氰基乙酸甲酯/乙酯经加压催化加氢反应生成2‑氨基,2‑氰基乙酸甲酯/乙酯。其中，液体的2‑亚硝基,2‑氰基乙酸甲酯/乙酯是采用氰乙酸甲酯/乙酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应生成的。上述2‑氨基,2‑氰基乙酸甲酯/乙酯可作为2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶合成工艺中的中间体，直接与胍基合环而生成2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶,可以解决该合成工艺中过程耗水量大、废水产量大的问题，有很大经济意义和环保意义。另外，本发明进一步开发了上述中间体的应用，除了前述的用于与胍基合环而生成2，4，5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶外，还可以用于合成2‑氨基,2‑氰基乙酸。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是涉及一种2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯、2-氨基,2-氰基乙酸及其合成工艺。

背景技术

2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶是维生素叶酸及其他一系列高效低毒的抗病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦等药物的重要中间体。

目前2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶一直是采用传统的合成路线：

(1)盐酸胍/硝酸胍+甲醇钠/甲醇＝游离胍+甲醇溶液；

(2)游离胍+氰乙酸甲酯/氰乙酸乙酯＝2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；

(3)2,4-二氨基-6-羟基嘧啶+亚硝酸钠＝2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；

(4)2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶+H₂(催化剂)＝2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。

但上述2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成路线存在如下缺陷：

其中，第(3)步生成的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶是固状物而且水溶性特别低，在不同处理条件下的溶解度为5～10％，溶解后的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶进行加压催化加氢工艺，使2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶转化为最终产物2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，此过程的耗水量为20～25倍(每生产一吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶产品需要消耗20～25吨水)。若使用有机溶剂替代水，在处理残留溶剂上的费用也特别高，没有经济可行性。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是提供一种用于合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的中间体及该中间体的合成工艺，使2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶合成过程中耗水量大大降低，废水产量也大大降低，从而克服现有的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中过程耗水量大、废水产量大的不足。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

本发明采用了一种新的用于合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的中间体，该中间体为2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。

该中间体2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯的合成工艺，包括：

液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯经加压催化加氢反应生成2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。

本发明在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中，改变了传统的合成工艺，使其不生成固态的中间体2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，取而代之，利用一个液态的化合物2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯进行催化加氢反应来生成新的中间体2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯，然后该物质可运用在直接与胍基合环而生成2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶。因此，在加氢反应步骤中无需消耗大量的水，也不会产生大量的废水。

作为本发明的进一步改进，所述液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯是采用氰乙酸甲酯/乙酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应生成的。

通过上述亚硝化反应，可以简单快捷地生成液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。