[发明专利]制备贝达喹啉及其药学上可接受的盐的方法

权利要求书

1.一种分离(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇的方法，其中(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇是通过使用手性八氢-4-羟基-4-氧化物-二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂环庚三烯作为拆分剂从1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的立体异构混合物中光学分离出的。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述拆分剂由下式1表示：

[式1]

其中

R₁至R₄各自独立地为氢原子、氘原子、卤素原子、被芳基取代或未被取代的具有1个或更多个且5个或更少个碳原子的烷基，或被烷基取代或未取代的具有6个或更多个且12个或更少个环碳原子的芳基，

a和b各自独立地为1或更大且2或更小的整数，并且

c和d各自独立地为1或更大且8或更小的整数。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述拆分剂为(11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢-4-羟基-4-氧化物-二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂环庚三烯。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述分离方法包括(a)通过向有机溶剂中添加1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(萘-1-基)-1-苯基丁-2-醇的立体异构混合物和拆分剂来制备包含处于固体状态的(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和拆分剂的盐的混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中在所述(a)中，所述有机溶剂包括选自极性质子溶剂、极性非质子溶剂及其混合溶剂中的至少一种，

所述极性质子溶剂包括选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇及其混合溶剂中的至少一种，并且

所述极性非质子溶剂包括选自乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合溶剂中的至少一种。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述有机溶剂包括甲醇或所述甲醇和所述极性非质子溶剂的混合溶剂，

并且所述极性非质子溶剂包括选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中的至少一种。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述混合溶剂中的所述甲醇与所述极性非质子溶剂之间的体积比为10∶0.5至10∶2。

8.根据权利要求4所述的方法，其中所述拆分剂是(11bR)-8,9,10,11,12,13,14,15-八氢-4-羟基-4-氧化物-二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧杂磷杂环庚三烯。

9.根据权利要求4所述的方法，其中所述分离方法进一步包括(b)由(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇和拆分剂的盐制备(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-4-二甲基氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-丁-2-醇。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述(b)包括：

制备所述盐的悬浮液；和

向所述悬浮液中加入碳酸盐或磷酸盐中的至少一种。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述(b)中的所述悬浮液的溶剂是非极性有机溶剂。